|
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ УДК 613.633:669.843 ТОКСИКОЛОГІЯ СПОЛУК РЕНІЮ: ПОГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ С.А. Олійник, к.м.н., Медичний інститут Української асоціації народної медицини, Загальна характеристика елемента Реній (Re) — хімічний елемент VII групи періодичної системи; атомний номер 75. Природній реній складається з двох ізотопів — стабільного 185Re (37,07 %) та слабкорадіоактивного 187Re (62,93 %; Т1/2=4•1010 років). У вільному стані — тугоплавкий, пластичний метал. У сполуках виявляє всі ступені окислення від -1 до +7. Найстійкішими є сполуки семивалентного ренію, які виявляють властивості слабких окислювачів [1, 2]. Розповсюдженість та вміст в природі, застосування в промисловості Вміст ренію в земній корі складає 1•10-7 %. Реній зустрічається в молібденатах, в мідно-нікелевих рудах, в мінералах рідкоземельних елементів та деяких інших. Основним джерелом отримання ренію є молібденові концентрати деяких родовищ міді з вмістом ренію 0,002-0,003 %. Протягом останніх десятиліть реній знайшов застосування в різних галузях промисловості. Так, в електронній промисловості реній використовується як в чистому вигляді, так і у сплавах з вольфрамом; в авіаційній та космічній техніці реній застосовується у сплавах з молібденом, вольфрамом, танталом. В нафтопереробній промисловості реній та його сполуки використовуються як каталізатори в процесі крекінгу нафти. В хімічній промисловості солі ренію використовуються при синтезі та окисленні аміаку, при гідрогенізації вугілля, кам'яновугільного дьогтю та мінерального масла [1, 2]. Антропогенні джерела надходження у довкілля В організмі тварин та людини реній не виявлено. У зв'язку з цим, загальновизнаною є думка про те, що реній не є біогенним елементом [2, 3]. Тому тривалий час, аж до 40-х років ХХ століття, біологи та медики не виявляли значного інтересу до цього елементу. Перші роботи по токсикології ренію припадають саме на цей період, оскільки тоді розпочався промисловий видобуток ренію та його застосування в різних галузях промисловості. Ці роботи носили здебільшого гігієнічний характер, вони ставили за мету визначити можливий токсичний вплив ренію на організм людини з метою розробки заходів профілактики інтоксикації та її лікування. Антропогенними джерелами надходження ренію та його сполук до навкілля переважним чином є вентиляційні викиди промисловості. В процесі переробки мідно-нікелевих руд у повітря промислових приміщень на перших етапах реній може надходити у вигляді пилу (поряд з міддю, цинком, молібденом, рідкоземельними та іншими металами). При розмолі перренатів, приготуванні порошку,розвантаженні та завантаженні, просіві на віброситі, засипці у пресформи, при відновленні оксидів та інших операціях вміст пилу у повітрі на робочих місцях може коливатися від 0,2 до 3,5 мг/м3. При ковці та волочінні сплавів ренію з вольфрамом (20 % ренію) вміст аерозолю конденсації ренію варіює в межах від 0,8 до 45 мг/м3. При ковці молібденово-ренієвого сплаву (30 % ренію) рівень аерозолю конденсації ренію досягає 110 мг/м3, а на перших етапах ковки сплаву, який містить реній і молібден порівну, зареєстровані значення від 10 до 240 мг/м3. В процесі збагачення руд реній може проникати в сточні води. Так, в хвостових водах збагачувальних фабрик реній був виявлений в концентраціях 0,053-0,03 мг/л. У водовідливах шахт поліметалічного родовища реній реєструвався в концентрації 0,042-0,95 мг/л [1-3]. Гостра токсичність металічного ренію та деяких його сполук Інформація щодо гострих отруєнь людей сполуками ренію в доступній нам літературі відсутня. Гостра токсичність сполук ренію вперше була досліджена в 1933 р. L.C.Hurd et al. та в 1940 р. F.Maresh et al. За даними L.C.Hurd et al. [29], перренат калію не виявляє токсичної дії при внутрішньоочеревинному введенні мишам в діапазоні доз 0,05-0,3 мг на тварину. F.Maresh et al. [35] було встановлено, що при внутрішньовенному введенні перренату натрію в дозах, що відповідають 86 та 62 мг Re на 1 кг маси тіла, має місце незначне тимчасове підвищення артеріального тиску у собак; в більших дозах ця сіль при внутрішньоочеревинному введенні викликала у щурів корчі, схожі на стрихнинові. Летальна доза внутрішньоочеревинно введенного перренату натрію, за даними цих авторів, складає 900-1000 мг/кг. Відносно більшу токсичність в їх дослідах виявили K2ReCl6, ReCl3, що може бути пов'язано з дією соляної кислоти, яка утворюється при їх гідролізі. На підставі отриманих даних автори прийшли до висновку щодо низької токсичності досліджуваних сполук ренію. Середньосмертельні дози ренію та деяких його сполук при внутрішньоочеревинному введенні мишам [6] наведені в табл. 1. При цьому у тварин, які отримували металічний реній, клінічна картина характеризується лише незначною в'ялістю, в той же час у тварин, які отримували перренат калію, відмічається різке збудження і судоми кінцівок (схожі на стрихнинові), які безслідно проходять за декілька годин. При введенні ДЛ50 спостерігаються седація та атаксія. При внутрішньовенному введенні перренат калію в дозах 10-50 мг/кг викликає у котів тимчасову гіпертензію та тахікардію, а в дозах 60-70 мг/кг — гіпотонію, брадикардію, зменшення швидкості кровообігу. Атропін не впливає на ці зміни. Перренат калію, на відміну від трихлориду ренію, має виражену кардіотропну дію. Інтоксикації ним супроводжуються такими змінами ЕКГ, як зниження зубця Р, зниження і навіть відсутність зубця Т, подовження інтервалу S-T, тимчасова фібріляція передсердь та шлуночків тощо. Ці явища не знімаються атропіном, мало залежать від дії калію. При дозі KReO4 70 мг/кг 4 кішки з 5 загинули від серцево-судинного колапсу та розладів дихання [26]. При аналогічному введенні ReCl3 в дозі 10 мг/кг у кішок мала місце слабка гіпертензія, при 20 мг/кг — загибель тварин [15]. Встановлено також, що перренат калію та трихлорид ренію в дозах до 952 мкг/л і до 2140 мкг/л відповідно не впливають на тонус та скорочуваність кишки кроля і на вегетативні ефекти ацетилхоліну та нікотину [26]. Аерозоль конденсації ренію при респіраторному шляху надходження виявляє значну токсичну дію. Так, показано, що при одноразовому надходженні аерозолю конденсації ренію (концентрація в зоні дихання мишей в затравочній камері 20 мг/л, експозиція — 2 год) в легенях через 2 тиж розвиваються бронхіт та гостра вогнищева пневмонія [6]. При цьому спостерігається різке напруження сполучнотканинних та ретикулоендотеліальних елементів (гіперплазія лімфоїдних фолікулів з утворенням реактивних центрів, плазматизація клітинних елементів, різка піронінофілія клітин лімфатичних вузлів, лімфоїдних фолікулів, септальних клітин та макрофагів). При інтратрахеальному введенні 50 мг дрібнодисперсного (1 мм і менше) металічного ренію через 3 та 6 міс в легенях щурів має місце активна клітинна реакція (виражений фагоцитоз, інфільтрація альвеолярних перетинок септальними клітинами), незначний фіброз, деякі судинні зміни (периваскулярний набряк, гомогенізація стінок деяких дрібних судин); ступінь вираженості зазначених явищ зменшується в подальші строки спостереження (9 міс) [6]. Нами проведено вивчення токсичності нових комплексних сполук ренію (III) з ізомасляною та гама-аміномасляною кислотами — Re2(isoC3H7COO)4Cl2 та [Re2(GABA)2Cl4(H2O)2]Cl2. Re2(isoC3H7COO)4Cl2 в воді нерозчинний, тому його вводили внутрішньоочеревинно у вигляді масляного розчину та у вигляді суспензії речовини в ізотонічному розчині натрію хлориду з попереднім розведенням в DMSO; [Re2(GABA)2Cl4(H2O)2]Cl2 вводили внутрішньоочеревинно у вигляді водного розчину. Кожну з речовин вводили мишам в різних дозах, на кожну дозу використовували по 5 тварин, всього вивчали 10 доз. Спостереження за тваринами проводилося протягом 14 діб. Встановлено, що при введенні Re2(isoC3H7COO)4Cl2 загибель тварин не спостерігається, навіть при введенні максимальної в нашому експерименті дози — 3200 мг/кг. При розтині мишей, яким вводили максимальну дозу як у вигляді масляного розчину, так і суспензії, слідів кумуляції не виявлено, тимус та селезінка в нормі. Для [Re2(GABA)2Cl4(H2O)2]Cl2 встановлено наступні параметри гострої токсичності: ЛД100 — 1800 мг/кг, ЛД50 — 1200 мг/кг, ЛД30 — 700 мг/кг, ЛД10 — 400 мг/кг. Крім того, обидві речовини (Re2(isoC3H7COO)4Cl2 у вигляді як масляного розчину, так і суспензії, а [Re2(GABA)2Cl4(H2O)2]Cl2 у вигляді водного розчину) вводили мишам протягом 5 діб щоденно в дозах 200 мг/кг (курсова доза — 1000 мг/кг) та 400 мг/кг (курсова доза — 2000 мг/кг); в кожну групу брали по 9 мишей. Спостереження за тваринами проводили протягом 21 доби. В жодній з шести дослідних груп загибель тварин не спостерігалась, поведінка та фізіологічні відправлення без змін. Отже, можна зробити висновок, що для комплексних сполук ренію з метаболітами організму та їх похідними висока токсичність, здебільшого, не характерна. Хронічна інтоксикація Відомо, що в процесі термічної обробки ренію та його сплавів концентрація аерозолю конденсації в повітрі складає 0,8-45 мг/м3 (імовірно, реній знаходиться у складі Re2O7). У робітників при обробці гарячих сплавів, які містять реній, частіше, ніж в контролі, зустрічаються захворювання верхніх дихальних шляхів та зниження функціональних показників зовнішнього дихання. Проте, ці явища неможливо повністю пояснити впливом конденсату ренію, оскільки не виключається вплив на робітників конденсатів молібдену та вольфраму [3, 5]. Інші дані по хронічному впливу ренію та його сполук на організм людини в літературі відсутні. За даними [6], щури, які зазнали інгаляційного впливу аерозолю конденсації ренію в концентрації 6 мг/м3 по 2 години через день протягом 18 тиж., під кінець затравки не гинуть, у них дещо швидше, ніж в контролі, відбувається приріст маси тіла (на 186 % та 160 % відповідно). В ході затравок показники крові тварин (вміст гемоглобіну, еритроцитів) суттєво не змінюються. Аерозоль конденсації не викликає у щурів статистично вірогідних змін вмісту загального білку крові та окремих білкових фракцій, а також сульфгідрильних груп, загального, окисленого та відновленого глутатіону сироватки крові. Проте виявлено деякі зміни азотистого обміну: вміст амінного азоту в добовій сечі дослідних щурів перевищував контрольний рівень більш ніж в 3 рази (2,4 мг проти 0,7 мг); має місце також пригнічення активності лужної фосфатази крові. При морфологічному дослідженні легенів щурів, після по закінчення затравок виявлені незначна активація септальних клітин, слабковиражені судинні зміни (невеликий периваскулярний набряк). В печінці має місце слабковиражена білкова дистрофія. В інших органах зміни не виявлені. За даними [35], декількатижневе підшкірне або внутрішньоочеревинне введення щурам перренату натрію в дозах, що відповідають 40-230 мг Re на 1 кг маси тіла, викликає деяке зниження в крові вмісту еритроцитів та гемоглобіну. Дані щодо хронічного отруєння сполуками ренію при пероральному надходженні в літературі відсутні. Це, можливо, пов'язано з тим, що за умов промислового виробництва сполуки ренію можуть надходити до організму людини лише інгаляційно [2]. Місцевоподразнююча дія, вплив на шкіру Перренат калію та трихлорид ренію не виявляють подразнюючої дії на шкіру кроля, не забарвлюють в чорний колір хутро тварин та шкіру людини [26]. Розподіл та виведення з організму Дослідженнями [6] встановлено, що металічний реній при введенні в шлунок повністю виводиться з організму через кишечник внаслідок низької розчинності. Після внутрішньовенного введення перрената калію кролям реній виявляється в печінці, нирках, селезінці та легенях [2, 4], а після внутрішньоочеревинного введення HReO4 щурам — в крові, легенях, печінці та посмугованих м'язах [12]; в головному мозку, міокарді, наднирниках, кістковому мозку реній не визначається [2, 4]. Характерним є вибіркове накопичення ренію щитовидною залозою — вміст металу в ній перевищує його концентрацію в інших тканинах в 25-100 разів [1, 3, 12]. Проте, він не накопичується в залозозі (на відміну від накопичення іоду) у вигляді органічної форми — близько 90 % ренію виводиться з організму щурів та кролів протягом 24-48 год [10, 12]. При введенні радіоактивних ізотопів ренію щурам через 4 год вміст ізотопу в шкірі складає 0,58 %; в шлунку — 0,03 %; в щитовидній залозі — 6,4 % від введеної дози. Протягом доби 92 % введеної дози виводилося з сечею; через 16 діб з організму виводилося 99 % дози [19]. Слід зазначити, що селективне накопичення в щитовидній залозі властиве всім елементам VII групи періодичної системи, як металам, так і галогенам [4]. Це показано, зокрема, для марганцю [4] і технецію [11, 32]. Добре відомі також роль іоду в синтезі гормону щитовидної залози, а також накопичення в ній фтору та брому. Ця "спорідненість" спостерігається незважаючи на те, що галогени найчастіше вводяться у вигляді аніонів, а метали — катіонів. Існує припущення, що такі властивості елементів VII групи пояснюється електронною структурою їх атомів [10]. Зовнішні їх оболонки мають сім електронів, розташованих як s2p5 для галогенів та d5s2 для металів. Така будова певним чином впливає на вибіркове поглинання їх щитовидною залозою, тим більше, чим складнішою є будова електронної оболонки (іод, технецій кумулюють більше, ніж бром чи марганець, а реній приблизно так само, як іод). Ступінь кумуляції цих елементів в щитовидній залозі є особливо наочною на прикладі саме ренію, кількість якого в цій залозі є того ж порядку, що в усьому об'єму крові або в печінці [9]. В табл. 2 наведені дані за співвідношенням концентрацій "щитовидна залоза/кров" та за порівняльними концентраціями в тканинах щитовидної залози, печінки та нирок металів vii групи та деяких інших (за умови одночасного визначення в органах) [4]. Заходи профілактики Заходи профілактики при роботі з ренієм не різняться від таких при роботі з вольфрамом [3]. Гігієнічні нормативи Максимально допустимі концентрації ренію та його сполук в повітрі робочої зони нормативно не встановлені. Вважається, що пил металічного ренію не різниться за дією від пилу вольфраму, а тому максимально допустима концентрація його в повітрі може бути встановлена на тому ж рівні, що й вольфраму; для аерозолю ренію, внаслідок його значно вищої токсичності у порівняні з аерозолем вольфраму, має бути рекомендована більш низька максимально допустима концентрація [6]. Перспективи застосування сполук ренію в медицині, ветеринарії тощо Як видно з вищенаведеного, на сьогодняшній день масив даних щодо біологічної активності сполук ренію є досить обмеженим. Це можна пояснити тим, що реній, на відміну від переважної більшості важких металів, є відносно малотоксичним, тому гігієністи, промислові токсикологи та фахівці в галузі професійної патології втратили інтерес до його вивчення ще 20-30 років тому. Проте останнім часом у дослідників знову з'являється цікавість до токсикології ренію та його сполук, що зумовлено наступними обставинами: 1. Реній не є високотоксичним металом; низька токсичність ренію та його похідних, особливо низька гепатотоксичність [14, 16, 20, 41], підтверджуються багатьма експериментаторами. Реній швидко виводиться з організму,що свідчить про створення на його основі препаратів, придатних для внутрішнього застосування; 2. Радіоактивні ізотопи ренію 188Re і 186Re застосовуються для радіоімунної терапії пухлин [7, 8, 13, 17, 18, 21, 22, 23, 25, 27, 28, 30, 31, 33, 36, 40, 43, 44, 46, 48]; 3. Показана можливість отримання сполук ренію з біомолекулами; отримані комплекси досліджуються на біологічну активність [17, 37, 38, 39, 41]; 4. Показана протипухлинна активність деяких кластерних сполук ренію з органічними лігандами [20]. 5. Сполуки ренію використовуються як зручна мітка в наукових дослідженнях в різних галузях біології та експериментальної медицини [16, 24, 34, 42, 45, 47]. Отже, можна констатувати, що зараз з'явилися підстави для "відродження" інтересу до цього маловивченого в плані біологічної активності хімічного елементу з боку медиків та біологів, але вже з позиції не гігієни, а фармакології. На нашу думку, комплексні сполуки ренію є дуже перспективними як потенційні лікарські засоби.Так, зокрема, заслуговує на увагу той факт, що деякі сполуки ренію мають кардіотропну активність, яка практично не змінюються під впливом ацетилхоліну та нікотину; отже, не виключена можливість створення на основі ренію кардіотропних засобів з принципово новим механізмом дії. Значний інтерес являє також і висока тропність ренію до щитовидної залози, що дає можливість цілеспрямованої "доставки" різних спроможних до комплексоутворення з ренієм лікарських засобів в тканину цього органу. Таким чином, цілеспрямоване дослідження фармакологічної активності різних сполук ренію сприятиме створенню принципово нових фармакологічних засобів для лікування та профілактики різних захворювань. Література |