ТОКСИКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ

УДК 616-053.2

ЙМОВІРНІСТЬ ВИНИКНЕННЯ ІНФАРКТУ МІОКАРДА ТА АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ У ЖІНОК, ЯКІ ВЖИВАЮТЬ ПРОТИЗАПЛІДНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Я.З. Жуковський

Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького,
Інститут клінічної патології

Гормональні протизаплідні препарати (ПЗП) винайдені і впроваджені в практику в 1960 році. З тих пір існують різні думки відносно їх побічної дії на організм молодих жінок та ймовірність розвитку інфаркту міокарда (ІМ). Дослідження, які були проведені на початку застосування ПЗП, не виявили підвищеного ризику ІМ. Клінічні спостереження, проведені в другій половині 70-х та на початку 80-х років, свідчать протилежне — наявність загрози виникнення ІМ у жінок, які приймають ПЗП. Це стосується в найбільшій мірі ПЗП, які містять значні концентрації естрогену [5, 11, 12, 14-16, 18, 21, 22, 26]. Дослідження, проведені останнім часом, вказують на статистично незначний ризик розвитку ІМ (від 1,1 до 2,0 %) [8, 13, 19, 20, 24, 25].

Тривають дослідження з метою виявлення зв'язку між вживанням низьких доз ПЗП (менше 50 мг естрогену) та розвитком ІМ у жінок [25]. Об'єктом дослідження є особи, які перенесли стенокардію, ішемічну хворобу серця (ІХС), інфаркт міокарда. Для кожної жінки з перенесеним ІМ були підібрані три контрольних особи такого ж віку. Інформацію про використання ПЗП отримували за допомогою стандартизованих запитань [17]. Всі особи жіночої статі були поділені на чотири групи: перша — ті, що мали гіпертензію (ГП), друга — цукровий діабет (ЦД), третя — гіперхолестеринемію, четверта група — ті, які курять постійно та час від часу [17]. Дослідження було проведено з метою визначення коефіцієнту різниці (КР) між загрозою розвитку ІМ під час вживання ПЗП чи після їх вживання. Характерним для осіб, які вживають ПЗП, був молодий вік, менша кількість пологів, частіше вживання алкоголю та обтяжений анамнез. Вживання ПЗП в даний час зменшується з віком (38,7 % — у віці 18–29; 22,6 % — у віці 30–34; 60 % — у віці 35–39; 26 % — у віці 40–44 роки). Важливо зазначити, що коефіцієнт ризику розвитку ІМ зростає паралельно з наявністю таких факторів ризику розвитку ІХС як куріння, гіпертензія, цукровий діабет, підвищений рівень холестеролу, поганий матеріальний стан, низька освіта, приналежність до чорної раси.

Більшість користувачів ПЗП (35 із 39) вживали препарати, які містять менше 50 мг естрадіолу. Вони складають 5 % (меньше 3 випадків на 100000 людино-років) [17].

У жінок, які не досягли 45 років, приймання ПЗП не розповсюджене, щодо ризику розвитку ІМ то використання ПЗП в низьких дозах є безпечним для здоров'я жінок репродуктивного віку, які не мають факторів ризику серцево-судинних захворювань.

Ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) у жінок, які користувалися пероральними контрацептивними препаратами, становить 1–6 % [1, 27]. При обстеженні 300 жінок, які в минулому застосовували ПЗП (від 1 до 8 років), виявилось, що 29 (9,67 %) з них мають підвищений артеріальний тиск (АТ), однак лише у однієї особи АГ була достовірно зв'язана з прийомом ПЗП (естроген-гестрогенних препаратів) [7]. Ризик розвитку АГ під час прийому ПЗП частково зумовлений схильністю до гіпертонії, порушенням жирового обміну, супутніми екстрагенітальними захворюваннями, курінням та віком понад 35 років.

Більшість дослідників пов'язують розвиток АГ у осіб, які приймають ПЗП, з присутністю в оральних контрацептивних препаратах естрогенів, під впливом яких відбувається активізація системи ренін-ангіотензин-альдостерону, збільшення синтезу катехоламінів в корі наднирників, а також збільшення об'єму циркулюючої крові [6, 10, 20]. В останній час появились повідомлення про участь гестагенного компоненту в генезі АГ під час вживання комбінованих стероїдних контрацептивів. Можливо, цей вплив зумовлений гіперволемією, що розвивається під впливом гестагенів [3]. Обстежено 160 жінок віком від 22 до 35 років, які протягом 12 міс (з метою попередження небажаної вагітності), приймали комбіновані стероїдні препарати овідон і нон-овлон [4]. Залежно від вибору препарату, який призначали методом "випадкового підбору", пацієнтки були розділені на дві групи по 80 жінок в кожній. Гормональну контрацепцію отримували лише клінічно здорові жінки, в яких був овуляторний менструальний цикл. Результати досліджень свідчать, що овідон і нон-овлон по-різному впливають на показники АТ. Більш виражені зміни спостерігаються при вживанні овідону, а нон-овлон в меншій мірі підвищує АТ. Результати наведених спостережень свідчать про те, що гормональні контрацептиви можуть призвести до підвищення АТ та розвитку АГ (гестагенний компонент оральних контрацептивів може підвищувати ризик розвитку АГ). Аналіз анамнестичних даних жінок, які курили, показує, що їх необхідно віднести до групи підвищеного ризику серцево-судинних захворювань.

В інших дослідженнях використовували чотири сучасних естроген-гестагенних препарати: овідон, нон-овлон, рігевідон і триквілар [2]. Вимірювання показників АТ проводилось до призначення контрацепції, потім протягом 3, 6, 9 та 12 міс їх вживання, а також через 1 міс після припинення їх вживання. Спостереження охоплювали 220 практично здорових фертильних жінок віком від 19 до 45 років, які протягом 2152 менструальних циклів застосовували вищеперераховані препарати. У 212 (96,3 %) з них були наявні фактори ризику ІХС: підвищений АТ та надлишкова маса тіла — у 28 (12,8 %); вік понад 35 років — у 14 (6,3 %); ускладнений перебіг попередньої вагітності і пологів — у 21 (9,5 %); спадковість у 54 (25,5 %); куріння до 20 цигарок в день — 70 (31,8 %) жінок. Статистично значиме підвищення систолічного АТ спостерігалось уже з третього місяця використання овідону і зберігалось протягом 1 року після припинення контрацепції. Показники систолічного АТ перевищували вихідні дані в середньому на 6–7 мм рт.ст. В процесі використання нон-овлону суттєве підвищення показників систолічного АТ виникало пізніше — з 6 міс контрацепції. Протягом 1 року після припинення контрацепції показники систолічного АТ перевищували вихідні лише на 3–4 мм рт.ст. Достовірне підвищення показників діастолічного АТ (в середньому на 3–6 мм рт.ст.) реєструвалося під час використання овідону на 9-му місяці, а нон-овлону — лише після 1 року контрацепції.

Зниження дози стероїдних компонентів в препаратах рігевідону і триквілару супроводжується суттєвим зменшенням їх впливу на величину АТ. Підвищення показників як систолічного, так і діастолічного АТ не перевищує в середньому 2–3 мм рт.ст. При порівнянні виявлених змін АТ із спадковістю виявлено статистично достовірний кореляційний взаємозв'язок між використанням овідону та змінами АТ. Він підвищувався в межах 15–20 мм рт.ст., а при застосуванні нон-овлону — в межах 10–13 мм рт.ст. (p<0,05). Це, можливо, зумовлене особливостями андрогенної і гестагенної активності альфа-норгіапрілу, який є складником овідону [27]. Підвищення АТ до 140/90 мм рт.ст. є підставою для припинення подальшого використання цього контрацептиву. Призначення овідону і нов-овлону при обтяжливому анамнезі протипоказане в зв'язку з ризиком підвищенням АТ і можливим розвитком АГ.

Контрацептиви з низьким вмістом стероїдних компонентів використовуються як в монофазному (рігевідон), так і в трьохфазному (триквілар) режимах. Вони суттєво не впливають на величину АТ у групах жінок, незалежно від факторів ризику розвику ІХС (особливостей їх серцево-судинного анамнезу). Такі фактори, як спадкова гіпертензія, епізоди підвищення АТ, постійні головні болі, надмірна маса тіла, вік понад 35 років та куріння, можна віднести до ризику підвищення АТ і розвитку пограничної АГ при гормональній контрацепції у жінок з обтяжливим серцево-судинним анамнезом. Жінкам з факторами ризику ІХС можна рекомендувати ПЗП з низьким вмістом стероїдів (рігевідон, триквілар), які не впливають на розвиток АГ протягом одного року контрацепції. Підвищення АТ під час вживання оральної контрацепції має транзиторний характер. АТ нормалізується протягом 1 міс після припинення контрацепції у всіх жінок незалежно від наявності факторів ризику розвитку ІХС, особливостей їх серцево-судинного анамнезу і використовуваного препарату.

Згідно з програмою MONIKA (Німеччина), з 1985 по 1991 рік проводилося вивчення концентрації фібриногену в крові 4837 жінок віком від 25 до 64 років [23] в залежності від використання оральних ПЗП, менопаузою і гормонозамісною терапією. Доведено, що жінки, які вживали оральні ПЗП, отримували гормоно-замісну терапію і були в передклімактеричному віці, мали значно нижчиий рівень фібриногену, ніж жінки, які ніколи не користувались оральними контрацептивами, а вживали негормональні препарати і були в післяклімактеричному віці. Підвищення вмісту фібриногену в плазмі крові у жінок після менопаузи може сприяти розвиткові ІМ та ІХС.

Література
1. Мануилова И.А. Современные контрацептивные средства// Акушерство и гинекология. —1983. —№ 11. —С. 14-16.
2. Мануилова И.А., Дубницкая Л.В., Корсаков С.Г. Изменения артериального давления во время гормональной контрацепции в зависимости от особенностей сердечно-сосудистого анамнеза женщин// Акушерство и гинекол. —1989. —№ 7. —С. 48-51.
3. Прекраснов Л.С., Демидов В.Н. Особенности функции системы кровообращения у беременных, рожениц и родильниц. —М., 1977. — С. 42-47.
4. Трутко Н.С., Дубицкая Л.В., Куралишина А.Х. Показатели артериального давления при гормональной контрацепции // Акушерство и гинекология. —1985. —№ 9. —С. 56-57.
5. Adam S.A., Thorogood M., Mann J.I. Oral contraception and myocardial infarction revisited: the effects of new preparations and prescribing patterns// Brit. J. Obstetr. Gynecol. —1981. —V. 88. —P. 838-845.
6. Christie T. Development of the ratio of levonorgestrel, 0,15 mg, to ethinyl estradiol, 0,03 mg// Jap. J. Reprod. Med. —1983. —V. 28, № 1. —P. 63-65. 7. Colliard M., Einholtz V., Tcherdakoff P. Hypetension and oral contraceptive therapy (author's transl.)// French Sem. Hop. —1980. —V. 56, № 33-36. —P. 1407-1411.
8. Croft P., Hannaford P.C. Risk factors for acute myocardial infarction in women: Evidence from the Royal College of General Practioners' oral contraception Study// BMJ. —1989. —V. 298. —P. 165-168.
9. Effects of angiotensin II analog on blood pressure, renin and aldosterone in women on oral contraceptives and toxemia/ T. Satura, R. Nakamura, S. Nagahama et al.// Gynac. Obstet. Invest. —1981. —V. 12, № 1. —P. 11-20.
10. Impact of synthetic sexual steroids on blood volume (author's trans.)/ G. Klinger, W. Stollw, G. Zinner, G. Krause, W. Carol// German Zentralblatt fur Gynakologie. —1982. —V. 104, № 6. —P. 343-348.
11. Increased risk of thrombosis due to oral contraceptives: A further report/ M.G. Maguire, J. Tonascia, P.E. Satwell et al.// Am. J. Epidemiol. —1979. —V. 110. —P. 188-195.
12. Inman W.H.W., Vessey M.P. Investigation of deaths from pulmonary, coronary, and cerebral thrombosis and embolism in women of child —bearing age// BMJ. —1968. —№ 2. —P. 193-199.
13. Is oral contraceptive use still associated with an increased risk of fatal myocardial infarction/ M. Thorogood, J. Mann, M. Murhy, M. Vessey// Br. J. Obstet. Gynecol. —1996. —V. 98. —P. 1245-1253.
14. Jick H., Dinan B., Rothman K.J. Oral contraceptives and nontatal myocardial infarction // JAMA. —1978. —V. 239. —P. 1403-1406.
15. Krueger De., Nolan Dc. Fetal myocardial infarction and the role of oral contraceptives // Am. J. Epidemiol. —1980. —V. 111. —P. 655-674.
16. Mann J.I., Inman W.H.W. Oral contraceptives and death from myocardial infarction // BMJ. —1975. —№ 2. —P. 245-248.
17. Myocardial infarction in users of low-dose oral contraceptives / S. Sidney, D.B. Petitti, C.P. Quesenberry, A.L. Klatsky et al.// Amer. Obstetr. Gynec. —1996. —V. 88, № 6. —P. 938-944.
18. Myocardial infarction in young women with special reference to oral contraceptive practice/ J.I. Mann, M.P. Vessey, M. Thorogood, P. Doll// BMJ. —1975. —№ 2. —P. 241-245.
19. Oral contraceptive use and risk of myocardial infarction: An italian case-control study/ B. D'Avanzo, C. La Vecchia, E. Negri, F. Parazzini, S.Franceschi// J. Epidemiol. Community Health. —1994. —V. 48. —P. 324-325.
20. Oral contraceptive use and the risk of myocardial infarction/ L. Rosenberg, J.R. Palmer, S.M. Lesko, S. Shapio// Am. J. Epidemiol. —1990. —V. 131. —P. 1009-1016.
21. Oral contraceptive use in relation to nonfatal myocardial infarction/ L. Rosenberg, C.H. Hennekens, B. Rosner, C. Belanger et al.// Am. J.Epidemiol. —1980. —V. 111. —P. 59-66.
22. Oral contraceptive use in relation to nonfatal myocardial infarction/ L. Rosenberg, C.H. Hennekens, B. Rosner et al.// JAMA. —1978. —V. 239. —P. 1403-1406.
23. Plasma fibrinogen in women: relationships with oral contraception, the menopause and hormone replacement therape/ A.J. Lee, G.D. Lowe, W.G. Smith, H. Tunstall-Pedoe // British J. of Haematology. —1993. —V. 83, № 4. —P. 616-621.
24. Risk of myocardial infarction in relation to current and discontinued use of oral contraceptives/ D. Slone, S. Shapiro, D.W. Kaufman, L. Rosenberg et al. // N. Engl. J. Med. —1981. —V. 305. —P. 420-424.
25. Stroke in users of low dose oral contraceptives/ D.B. Petitti, S. Sidney, A. Bernstein, S. Wolf et al. // N. Engl. J. Med. —1996. —V. 335. —P. 8-15.
26. Vessey M.P., Doll R. Investigation of relation between use of oral contraceptives and thronboembolic disease: A further report // BMJ. —1969. —№ 2. —P. 651-657.
27. Weir R.J. Effect on blood pressure or changing from high to low dose steroid preparations in women with oral contraceptive inguced hypertension// Scot. Med. J. —1982. —V. 27, № 3. —P. 212-215.


| Содержание |