|
ТОКСИКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ УДК 615.015.4:615.21.2 ТОКСИКОЛОГІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ НEЙРОЛЕПТИЧНОГО ПРЕПАРАТУ АМІНАЗИНУ (Огляд літератури) М.Я. Кудря, к.б.н., І.А. Палагіна, к.б.н., О.В. Яковенко Український науково-дослідний інститут фармакотерапії ендокринних захворювань, м. Харків Вступ. Одним з найважливіших класів сучасних психотропних засобів є нейролептичні препарати, характерною ознакою яких є антипсихотичний ефект, здатність послаблювати м'язовий тонус, знижувати рухливу активність і спричиняти колаптогенний ефект. Поряд з цим, вони стимулюють дію наркотиків, снодійних засобів, анальгетиків і місцевих анестетиків. Їм властива протиблювотна, гіпотермічна, протигістамінна, адрено- та холінолітична дія. Різноманітний спектр фармакологічної активності нейролептиків визначає їх високу лікувальну цінність не тільки для психіатрії, а й для інших галузей медицини. Згідно з класифікацією ВООЗ, нейролептики розподіляються на 8 основних груп, включаючи похідні фенотіазину, тіоксантену, індолу, бутирофену [1]. Центральне місце серед речовин цього класу за лікувальною значущістю, масштабом та обсягом використання у медичній практиці посідають похідні фенотіазину, у тому числі ряд його діалкіламінопропільних похідних (група промазину). Незважаючи на появу багаточислених нових нейролептичних препаратів з високою ефективністю лікувальної дії, одним з основних і найбільш відомих представників нейролептиків групи промазину все ще залишається аміназин (синоніми: хлорпромазин, плегомазин (В), ампліактил, ампліктил, хлоразин (Б) та інш.). Раніше він був відомий під назвою ларгактил або препарат 4560-R.P. Його хімічна назва — 2-хлор-10-(3-діметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид. Ларгактил синтезував французький вчений Charpentier у 1950 р. з метою його використання в анестезіології, а вже у 1952 р. була відкрита його антипсихотична активність і саме з цим періодом пов'язують виникнення психофармакології як самостійної галузі наукових досліджень. У 1955 р. препарат, хімічно подібний ларгактилу, було синтезовано у колишньому Радянському Союзі, де він почав широко використовуватися у психіатрії під назвою аміназин. За період, який минув з часу відкриття нейротропної активності аміназину, досягнуті значні успіхи у вивченні різних аспектів фармакологічної дії цього препарату. Незважаючи на це, багатогранні дослідження механізмів його лікувального ефекту продовжуються й за нашого часу. На сучасному етапі розвитку психофармакології одним з найважливіших питань є встановлення особливостей токсикодинаміки препарату, його комбінованої дії з іншими речовинами, з'ясування біохімічних механізмів фармакологічної дії з метою розкриття патогенезу психічних захворювань та обгрунтування підходів найбільш ефективного використання його можливостей в клінічній практиці. Деякі аспекти фармакологічної активності аміназину Аміназину притаманні види фармакологічної активності, які характерні для препаратів класу нейролептиків у цілому. Однак у певній мірі він суттєво відрізняється від інших представників цього класу за своїми кількісними та якісними характеристиками дії. Це обумовлено особливостями його хімічної структури, а саме наявністю в ароматичному ядрі у другому положенні атома хлору та присутністю у молекулі трьохчленного бічного вуглеродного ланцюжку, який зв'язаний з третичним азотом. Найбільш виражений фармакологічний ефект аміназину розвивається на рівні доз 2–4 мг/кг як при парентеральному, так і пероральному введенні. Показник терапевтичної широти дії цього препарату, який виражений як відношення ЛД50 (за умов введення у черевну порожнину білим мишам) до ЕД50 (за тестом фенамінової гіперактивності), становить 130/1,9=68 [2]. Найважливішою характеристикою фармакологічної дії аміназину є виражений вплив на ЦНС. У спектрі нейролептичної дії цього препарату виділяють дві основні компоненти: загальну — седативний ефект і вибірну (або елективну) — антипсихотичний ефект, причому перша компонента переважає другу. Загальнопригнічуюча дія аміназину на ЦНС супроводжується гальмуванням умовнорефлекторної діяльності, зменшенням спонтанної рухливої активності, ослабленням скелетної мускулатури та зниженням реактивності організму до ендо- та екзогенних подразнюючих агентів. У великих дозах може розвиватися стан сну. Слід також відмітити, що седативний ефект цього препарату має дозозалежний характер і є значно сильніше вираженим порівняно з іншими представниками нейролептиків [3]. Антипсихотичний ефект аміназину пов'язаний зі здатністю купирувати різні види психомоторного збудження, ослаблювати або повністю купирувати марення та галюцінації, зменшувати або знімати страх, тривогу та емоційну напруженість. Отже аміназин належить до нейролептиків седативного типу з специфічною антипсихотичною активністю [4]. Нейрофармакологічну активність препарату встановлено з використанням ряду скринінгових тестів для оцінки властивостей психотропних речовин центральної дії. Аміназин збільшує тривалість снотворного ефекту барбітал-натрію за умов введення мишам в діапазоні доз — 1,4–4,0 мг/кг (ЕД50=2,3 мг/кг). У дозах 2–4 мг/кг спричиняє значне зниження моторного збудження у мишей, яке виникає після застосування фенаміну в дозі 10 мг/кг (ЕД50=1,9 мг/кг) [2]. Результати першого тесту свідчать про виражену загальнопригнічуючу, седативну дію препарату, а другого — про вибірковість його нейротропної дії, яка проявляється антипсихотичним ефектом. У загальній картині нейротропного ефекту аміназину одними з найбільш типових зовнішніх проявів його дії є м'язоослаблюючий та колаптогенний ефект. М'язова релаксація та порушення локомоції у мишей під впливом аміназину призводять до падіння тварин зі стержня, що обертається (ЕД50=1,83 мг/кг). Ознакою вираженої міорелаксантної дії препарату є також симптом "звисання" голови у ненаркотизованих кролів внаслідок ослаблення шийних м'язів, який спостерігався вже на рівні внутрішньовенної дози 1 мг/кг (мінімальна діюча доза). Застосування доз 5–10 мг/кг викликає тривале "звисання" голови. Колаптогенна дія аміназину в ряду фенотіазинів проявляється відносно сильно (ЕД50 для щурів становить 3,2 мг/кг), але вона менш виражена порівняно з його міорелаксантною активністю [5]. Аміназин здатен пригнічувати умовно-оборонний рефлекс уникання больового подразнення у щурів (ЕД50 =2,2 мг/кг) та мишей за умов одноразового введення [6]. На протязі хронічного введення препарату (2,5 міс, під шкіру, щури) спочатку спостерігалось пригнічення цього рефлексу з подальшим відновленням. У дослідах на мишах при його одноразовому введенні в черевну порожнину в дозі 0,5 і 1,5 мг/кг виявлено зниження агресивності тварин, а на рівні дози 2,5 мг/кг — їх рухливої активності. За умов 10-добового введення внутрішньоочеревинно в дозі 1,5 і 2,5 мг/кг наступає фаза толерантності до антиагресивної дії препарату [7]. Великий інтерес становлять дослідження впливу аміназину на біоелектричну активність мозку. Встановлено, що за умов введення невеликих доз препарату ЕЕГ суттєво не відрізняється від ЕЕГ під час нормального сну. Великі дози призводять до змін, які свідчать про вплив препарату на сітчасту субстанцію стовбура мозку. У дослідах на ненаркотизованих кролях з хронічно уживленими корковими електродами аміназин блокує реакцію пробудження в ЕЕГ у відповідь на звукове подразнення, що проявляється на рівні доз 2–4 мг/кг внутрішньовенно. У дозі 4 мг/кг, яка повністю попереджує центральний стимулюючий ефект фенаміну, для аміназину є характерним виражений синхронізуючий вплив на ЕЕГ. Ці дані свідчать про блокуючий вплив препарату на адренергічні структури мозкового стовбуру [3]. Доведено, що під впливом аміназину ослаблюється дія збуджуючих та деяких судомних засобів. Поряд з цим, препарат потенціює дію снотворних та наркотиків (особливо барбітуратів) за рахунок підвищення чутливості клітин мозку до цих препаратів, тим самим зводячи їх підпорогову дозу до ефективної. Введення аміназину викликає посилення дії анальгетиків (морфіну, текодіну, фенадону, лідолу, промедолу та інш.) і збільшення тривалості анальгезії, хоча для самого препарату болезаспокійливий ефект не є характерним. Проте його застосування у сполученні з недіючими дозами анальгетиків не призводить до появи анальгезуючого ефекту. Він також має протисудомну активність і значно посилює дію інших протисудомних засобів (діфеніну, люміналу та ін.) [8]. З центральною дією аміназину пов'язані сильні гіпотермічний та протиблювотний ефекти, які проявляються значно сильніше порівняно з іншими похідними ряду фенотіазину. Введення аміназину під шкіру щурам в дозі 5–10 мг/кг за нормотермічних умов викликає через 1–2 год зниження температури тіла на 2–3 °C, а в дозі 20 мг/кг — на 5 °C з подальшим її відновленням через 4–7 та 24 год відповідно. Cтупінь гіпотермії за умов дії аміназину залежить від зовнішньої температури і різко посилюється за умов охолодження, що суттєво відрізняє його від інших препаратів ряду фенотіазину [9]. Аміназин також посилює та подовжує вплив на температуру тіла інших препаратів з гіпотермічною активністю. Цей ефект пов'язують з його здатністю знижувати споживання тканинами кисню, насамперед мозком, де найбільш виражено пригнічення дихання [10]. Антиеметична активність аміназину проявляється, зокрема, повним антиапоморфіновим ефектом за умов його введення в дозі 5 мг/кг під шкіру тваринам. Меншу ефективність виявляє препарат відносно сульфату міді, який викликає блювоту при введенні у шлунок. Дані свідчать про те, що протиблювотний ефект аміназину спричинено його впливом на блювотний механізм ретикулярної субстанції мозку [1]. З впливом аміназину на ЦНС частково може бути пов'язана його помірно виражена протизапальна дія. На різних моделях асептичного запалення показано, що препарат в дозах 1–5 мг/кг здатен пригнічувати ексудативну фазу запального процесу [11]. Особливістю фармакодинаміки аміназину є зміни з боку серцево-судинної системи, які обумовлені переважно його впливом на центральну та вегетативну нервову систему. Препарат має судинорозширюючі властивості, однак поряд з цим підвищує газообмін у міокарді [4]. В умовах клініки пригнічення нервоворефлекторної регуляції кровообігу може призводити до сильного падіння кровяного тиску. Для аміназину характерна антиаритмічна дія. Він запобігає розвитку адреналінової аритмії та відновлює нормальний ритм, якщо аритмія вже виникла. Аміназин, як й інші представники ряду фенотіазину, проявляє високу захисну дію на кардіоміоцити при ішемії міокарду та наступної реперфузії [12]. Цей нейролептик має антигіпоксичну активність, підвищуючи стійкість організму до гіпоксії завдяки усуненню або попередженню порушень обміну кисню [13]. При вивченні впливу аміназину на стан правцевої інтоксикації показано зменшення споживання тканинами кисню. Не менш важливою характеристикою фармакологічного спектру дії аміназину є його гальмуючий вплив на агрегацію тромбоцитів [4]. Важлива роль у фармакодинаміці цього препарату належить його багатоплановій мембранотропній активності, що обумовлює цілий ряд захисних ефектів препарату на капіляри та мембрани клітин, в тому числі його гальмуючий вплив на процеси перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) [14]. Аміназин здатний блокувати центральні дофамінергічні та адренергічні рецептори [15, 16]. Найбільш виражена aльфа-адренолітична дія аміназину, яка пов'язана з його впливом на центральний та вегетативний відділи нервової системи. За цим критерієм він значно активніший порівняно з іншими похідними фенотіазину [17]. На відміну від інших нейролептичних засобів аміназину притаманний ще й специфічний вплив на репродуктивну систему, що за умов його хронічної дії проявляється у щурів-самиць у вигляді затримки ряду змін функцій яєчників та гіпоталамусу під час старіння. Під впливом аміназину у тварин виявлено дозозалежне гальмування пролонгованої фази еструсу і підвищення відносної маси яєчників, в яких спостерігалось зниження вмісту граафових фолікулів, а також зменшення астроцитарних гранул у зрізах аркуатного ядра гіпоталамусу. Також доведено, що аміназин впливає на матку вагітних тварин, підвищуючи ії тонус та посилюючи ритмічні скорочення [18]. Багатогранна фармакологічна активність препарату широко використовується у різних галузях медичної практики, насамперед у психіатрії та неврології (під час лікування шизофренії, маніакально-депресивного психозу, епілєпсії, невралгії трійчастого нерва, після мозкового інсульту та ін.). Аміназин широко застосовують в анестезіології як один з компонентів нейролептанальгезії або премедикації. У хірургії аміназин та його різні "літичні суміші" використовують для створення штучної гіпотермії, особливо під час операцій на серці, великих судинах і головному мозку. Він має високу ефективність у поєднанні з анальгетиками при тривких болях, у тому числі при каузальгії. Препарат призначають при інфаркті міокарду та ішемічному захворюванні серця. Для терапевтичної практики важливе значення мають його судинорозширюючі та антиаритмічні властивості. Цей препарат сприяє підвищенню стійкості організму до гіпоксичного стресу. Крім того, він має здатність пригнічувати запальні процеси і високу профілактичну ефективність при виразках шлунку. Його використовують в онкології протягом радіотерапії та хіміотерапії, для лікування уремії, бронхіальної астми і ревматичного поліартриту, а також термічних опіків шкіри. Аміназин застосовують у педіатрії для лікування гострих інфекційних захворювань, ревматизму, малярії, септицемії, нейроінфекції. Можливо застосування аміназину та його "літичних сумішей" для лікування коклюшної інфекції. В акушерській практиці аміназин залишається найефективнішим і найбільш швидкодіючим засобом фармакотерапії раннього токсикозу вагітних, а у поєднанні з анальгетиками — для знеболення пологів. Особливості фармакокінетики та метаболізму аміназину У дослідах на щурах-самцях, яким аміназин вводили одноразово в дозі 20 мг/кг різними шляхами (пероральний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревинний, ректальний), було встановлено, що він вже через 10 хв виявляється у крові, де циркулює у незначної кількості протягом 2,5–3 год. Через 30 хв після введення у черевну порожнину концентрація речовини у крові складала 3,4 мкг/мл, а через 2 год — знижувалась на 40 %. Через 4–6 год аміназин повністю зникав із крові [19, 20]. Аміназин добре проникає крізь гемато-енцефалічний бар'єр. Кількісний вміст аміназину в органах і тканинах значно перевищує його вміст у крові. Проте його розподілення в них є нерівномірним і в значній мірі залежить від способу введення та віку тварин [19]. За умов перорального введення особливістю фармакокінетики аміназину є його переважне накопичення у печінці, а саме її мітохондріальній фракції, та циркуляція у замкненій системі: кишечник—воротна вена—печінка—жовч—кишечник [21]. За умов парентерального введення препарат відразу надходить у загальний кровообіг і далі захоплюється клітинами організму [3]. При такому способі введення його концентрація є найбільш високою в ядерній фракції мозку, меншою — в легенях [22]. В процесі старіння щурів концентрація аміназину в печінці зростає, що пов'язано з порушенням знешкоджуючої функції органа. Підвищується вміст препарату й в інших органах старих тварин [19, 20]. Виділяється аміназин з організму в основному з калом, якщо він вводиться перорально, або із сечою — за умов його парентерального введення [3]. Основним шляхом метаболізму аміназину є НАДФ-Н2-залежний процес кільцевого гідроксилювання з утворенням оксипохідних сполуки, які мають антиоксидантні властивості [14]. Аміназин метаболізується також шляхом N-демети-лювання з подальшим гідроксилюванням за аміногрупою. Продукти цього шляху біотрансформації здатні накопичуватися у тканинах тварин [21]. Сучасні уявлення про механізми дії аміназину Фармакологічні ефекти аміназину є складними і формуються з сукупності впливу на різні ділянки центральних нейромедіаторних систем. Високий терапевтичний ефект аміназину при лікуванні психічних захворювань або ліквідуванні різних неврологічних розладів пов'язаний, насамперед, з активністю метаболізму дофаміну, яка регулюється за принципом зворотнього зв'язку. Одним із факторів, який впливає на прискорення синтезу дофаміну за умов введення аміназину, є активація ферменту фенілаланінгідроксилази [17]. Показано, що цей нейролептик викликає значне підвищення у мозку рівня гомованілінової кислоти, яка є головним метаболітом дофаміну. Цей ефект є результатом конкурентної взаємодії молекули нейролептика з дофаміном в області дофамінових рецепторів [8]. Одним з важливих механізмів впливу аміназину на ЦНС є його блокуючий ефект на центральну ділянку дофамінергічної системи — дофамінові рецептори [17]. Як антагоніст дофамінових рецепторів він здатен по-різному впливати на поза- та внутрішньоклітинний метаболізм бера-ендорфіну у головному мозку [15]. Блокуючий ефект аміназину проявляється й у відношенні до серотонінових рецепторів мембран клітин головного мозку. Так, гіпотермічний вплив аміназину опосередковано блокадою серотонінових 5-НТ2-рецепторів [17]. Доведено, що препарат також впливає на системи вторинних месенджерів, які пов'язані з адренорецепторами [16]. Під впливом аміназину підвищюється вивільнення ацетилхоліну тканинами кори мозку. Однак, холінергічні структури не мають вирішальної ролі у реалізації його ефектів, як й інших нейролептиків. Спільною властивістю аміназину з іншими нейролептиками є здатність гальмувати захоплення гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) пресинаптичними нервовими закінченнями мозку. Цей механізм дії може грати певну роль у реалізації синаптичного ефекту нейролептиків [2]. Нейрохімічними дослідженнями встановлено, що аміназин здатний попереджувати активацію утворення у гомогенатах стріатума щурів цАМФ під впливом дофаміну. Однак залишається не ясним, з якою компонентою "нейролептичного спектру " речовини (седативною або антипсихотичною) найбільш корелює ця властивість. Нейротропна активність та пов'язані з нею ефекти аміназину залежать від його здатності вступати у взаємодію з білками, у тому числі ферментами, та біологічно активними пептидами організму (у першу чергу з нейропептидами). Відомо, що на фоні підвищення концентрації аміназину в сироватці крові зростає концентрація його зв'язаної з білком форми. В координаційній системі Скетчарда виявлено два типи ділянок зв'язування аміназину з білком [23]. Антипсихотичний ефект аміназину опосередковується змінами вмісту нейропептида ? в різних структурах головного мозку внаслідок порушення активності основних ферментів, які беруть участь у процесінгу та метаболізмі нейропептидів [24]. Так, під впливом субхронічного введення аміназину щурам (14 днів, в дозі 2 і 10 мг/кг внутрішньоочеревинно) спостерігали дозозалежне підвищення вмісту нейропептиду гамма у гіпоталамусі та зниження — у гіппокампі і прилягаючому ядрі мозку [25]. Введення препарату щурам у дозі 5 мг/кг протягом 12 днів призводило до підвищення активності нейроендопептідази в стріатумі мозку та зниження — в гіппокампі. За цих самих умов спостерігали підвищення активності амінопептідази у гіппокампі [24]. Певну роль у прояві нейротропної активності аміназину має зв'язування з кислим альфа1-глікопротеіном [26]. Одним з механізмів колаптогенної дії нейролептика за умов його хронічного введення (1 міс, 2–6 мг/кг, щури) є індуковане підвищення синтезу лейцин- та метіоніненкефалінів та накопичення їх в стріатумі головного мозку тварин. Від рівня енкефалінів залежить емоційна відповідь по типу реакції на морфін [5]. Важливим аспектом особливостей дії аміназину є вплив на білковий та пептидний обмін, зокрема активність ряду ферментів, які беруть участь у цих процесах. Під впливом аміназину пригнічується процес окислювального фосфорилювання білків внаслідок гальмування активності С-кінази з Mm=40000Д, пригнічення утворення фосфатидної кислоти та подальшого перетворення фосфатиділінозит-4,5-біфосфату. Цей нейролептик зумовлює дозозалежне гальмування активності карбоксилестерази в ізольованих гепатоцитах щурів при відсутності морфологічних змін клітин [27]. Одним з основних механізмів нейролептичної дії аміназину також є зміни біоенергетичних процесів у головному мозку. Загальний депримуючий ефект препарату обумовлено, зокрема, пригніченням активності ряду окислювальних ферментів (сукцинат- і альфа-гліцерофосфатдегідрогенази, НАДН2- і НАДФН2-дегідрогенази, а також малат-, лактат- і глутаматдегідрогенази). Гальмуючий вплив аміназину на дегідрогеназну активність поширюється практично на всі структури головного мозку, але найбільш виражений у відростках нейронів і гліальних клітинах. Аміназин має здатність гальмувати флавінові ферменти, що пов'язано з його антипсихотичною компонентою. Препарат може утворювати комплекс з ФАД оксидази амінокислот, що, в свою чергу, призводить до конкурентного гальмування ферменту in vitro. Поряд з цим аміназин пригнічує активність цитохромоксидази за умов in vitro i in vivo (в останньому випадку лише на рівні великих доз — 5–10 мг/кг). Пригнічення енергетичного обміну у тканинах мозку під впливом аміназину здійснюється переважно за рахунок роз'єднання дихання та окислювального фосфорилювання. Значний інтерес становлять дослідження взаємодії аміназину з АТФ і АТФазою. В залежності від дози і часу експозиції він здатен змінювати активність АТФаз (в більшій мірі ферменту, який активується Na+ –K+), і, як наслідок, гальмувати синтез АТФ. Гальмуючий вплив аміназину на синтез рРНК у мозку щурів обумовлено саме пригніченням процесів окислювального фосфорилювання та синтезу АТФ [2]. За даними морфологічних досліджень, під впливом аміназину в мікроструктурі нейронів гіпоталамуса змінюються, у першу чергу, структури мітохондрій, що є результатом пригнічення активності дихальних ферментів і підтверджує наведені вище біохімічні дані. Центральним нервовим механізмам, які реагують на вплив аміназину, належить суттєва роль у забезпеченні гомеостазу гідроксилаз у крові. Так, хронічне введення препарату собакам в дозі 2 і 5 мг/кг призводило до зниження вмісту у крові пепсиногену та амілази. Поряд з цим відмічалось дозозалежне зменшення рівня екскреції цих травних ферментів із сечею за рахунок зниження активності процесу гломерулярної фільтрації [28]. Аміназин впливає не тільки на білковий обмін, а й на інші сторони обміну в ЦНС, зокрема на вуглеводний метаболізм та транспорт цукру через мембрани клітин. Так, виявлено, що препарат як Са2+-антагоніст спричинює гальмування активного транспорту глюкози в ентероцитах тонкої кишки щурів in vitro [29]. Встановлено вплив аміназину на водний обмін. Введення препарату щурам в дозі 10 мг/кг за умов гіпотермії сприяло значному зниженню кількості внутрішньоклітинної води та підвищенню позаклітинної рідини у різних органах тварин. Ці зміни були менш вираженими практично у всіх органах при введенні препарату за нормотермічних умов і не спостерігались у нирках та серці [9]. Загальний гальмуючий ефект та інші різноманітні прояви фармакодинаміки аміназину в значній мірі обумовлені специфічною взаємодією препарату з фосфоліпідними мембранами клітин головного мозку, серця та інших органів. Про вплив препарату на біомембрани свідчать ЕПР-дослідження змін потенціалу їх поверхні. Подібно до інших нейролептиків, аміназин здатен утворювати мономолекулярний шар на поверхні мембран, наслідком чого є зниження поверхневого натягу та супутні зміни проникності мембран. Ця загальна властивість нейролеп-тиків корелює з їх фармакологічною активністю. В механізмі зв'язування аміназину з нейрональними мембранами важливу роль грають, насамперед, гідрофобні взаємодії [30]. Аміназин може блокувати мембранні струми клітин серцевого м'язу, які індуковані ацетилхоліном. Під впливом препарату знижується проникність мембран кардіоміоцитів для йонів Са2+, відповідно до цього пригнічуються кальцій-залежні процеси; крім того, зменшується вміст фосфоліпідів у міокарді внаслідок гальмуючого впливу аміназину на фосфоліпази А1 і А2, а також гальмується зв'язування йонів Са2+ з кальмодуліном. Цей механізм дії аміназину забезпечує його позитивний ефект при серцевій патології [12, 31]. Важливим механізмом загальної захисної дії аміназину за умов різного патологічного стану є гальмування мікросомального, НАДФ-Н2-залежного процесу ПОЛ. Цей гальмуючий ефект обумовлено, по-перше, антиоксидантною активністю оксипохідних аміназину, по-друге, конкуренцією за НАДФ-Н2 між метаболізмом сполуки (переважно реакціями гідроксилювання) і ПОЛ [14]. Механізм протизапальної дії препарату обумовлений зменшенням проникності судин і зміною процесів мікроциркуляції. Біохімічними елементами цього механізму є зниження активності кінінів і гіалуронідази, а також пригнічення проліферації сполучної тканини навколо стороннього тіла [11]. Механізм антигіпоксичної дії аміназину пов'язаний з центральною гальмуючою дією препарату і, як наслідок, пригніченням розвитку адаптаційної реакції на нестачу кисню. Біохімічним показником впливу аміназину на ЦНС під час гіпоксичного стресу є зниження (до 56 %) рівня цАМФ у тканині головного мозку [13]. Іншою складовою антигіпоксичного ефекту нейролептика є його здатність витискувати кисень з Hb і MetHb за умов їх оксигенації [10]. Механізм протиопікової дії аміназину, як антагоністу кальмодуліну, полягає в усуненні ряду біохімічних змін у шкірі, які були викликані її термічним опіком, а саме зниженням рівня АТФ, активності 6-фосфоглюконатдегідрогенази, мітохондріальної та розчинної гексокінази та ін. [32]. Токсичні властивості аміназину в експерименті Крім фармакологічних ефектів аміназину властиві також достатньо різноманітні прояви токсичної дії, що, в той же час, не зменшує лікувальної цінності цього препарату. ЛД50 для аміназину, яку визначено у дослідах на щурах за умов внутрішньовенного введення, становить 30 мг/кг. ЛД50 для білих мишей за умов введення у черевну порожнину — 130 мг/кг [2]. За критерієм гострої токсичності аміназин належить до мало токсичних речовин (IV класу токсичності). Про характер токсичності аміназину в умовах його тривалого застосування свідчать дані експериментів на білих щурах, яким речовину вводили у шлунок в дозах 2, 20 і 40 мг/кг на добу протягом 8 місяців. В дозі 2 мг/кг які-небудь симптоми інтоксикації і загибель тварин не відмічено. За умов введення препарату в дозах 20 і 40 мг/кг сумарний летальний ефект наприкінці експерименту становив 64 %, що свідчить про здатність речовини до кумуляції. На рівні цих доз картина гострої інтоксикації проявлялась навіть з першої доби введення препарату: тварини ставали сонливими, майже нерухомо лежали з розпластаними задніми кінцівками, при зміні пози не утримували голови, тулубу, приймали неприродні довготривалі пози, тобто з'являлись симптоми каталептичного ефекту. Відмічали підвищену реакцію на больові та звукові подразнення. У деяких тварин за умов одноразового введення препарату в великих дозах спостерігали клонічні та тонічні судоми, з'являлись гіперкінези [33]. За умов 2,5-місячного введення аміназину під шкіру щурам в дозі 5 мг/кг спочатку спостерігалось пригнічення умовного рефлексу уникання больового подразнення, але зі збільшенням часу експозиції ця реакція відновлювалась [6]. Повторне пероральне введення аміназину в дозах 20 і 40 мг/кг спричиняє гістопатологічні зміни у головному мозку білих щурів, які добре виражені вже після місячної дії препарату. На рівні токсичних доз у мозку спостерігали повнокров'я, периваскулярний та перицелюлярний набряк з периваскулярними крововиливами у поєднанні з ушкодженням окремих ділянок середнього, проміжного та довгастого мозку, змінами гагліозних клітин кори великих напівкуль з залученням у патологічний процес значної кількості нейронів. Нервові клітини кори, підкоркової та таламогіпоталамічної області характеризувались станом гострого набрякання і вакуолізації протоплазми. В окремих клітинах підкоркової області відмічали явища каріоцитолізу з виникненням клітин-тіней. Аналогічні грубі необоротні морфологічні зміни у різних відділах ЦНС спостерігали у кролів за умов парентерального введення токсичних доз препарату. Проте на рівні малих доз (2–5 мг/кг перорально) зміни коркових та підкоркових структур мозку щурів були слабо вираженими і мали оборотний характер [33]. Aміназин здатен викликати загибель нейронів у середовищі культивованих зернистих клітин мозочку [34]. Характерними для хронічного впливу аміназину в токсичних дозах є значні судинні розлади і виражені дистрофічні зміни практично у всіх внутрішніх органах, особливо в печінці та нирках, на фоні їх повнокров'я, дрібнокрапчатих і більш поширених крововиливів. У деяких випадках можливо утворення виразок кишечника [35]. Крім того аміназин викликає пошкодження клітин міокарду, що корелює зі змінами концентрації позаклітинного кальцію [31]. Під час використання аміназину в експерименті спостерігаються такі ознаки змін функцій серцево-судиної системи, як гіпотензія та тахікардія, особливо виражені на протязі першого тижня або навіть перших часів після початку його введення в малих дозах [36]. Що стосується впливу препарату на періферійну кров, то дані з цього приводу суперечливі. Є свідчення про відсутність закономірних змін складу крові при тривалому введенні аміназину кролям і щурам в дозі 5 мг/кг парентерально. За цих умов відмічено лише незначне короткочасне (менше 1 доби) підвищення часу згортання крові у щурів. З другого боку є дані про зміни гематологічних показників у собак під впливом аміназину у вигляді зменшення загального числа лейкоцитів, нерізко вираженої лімфопенії, зменшення числа еритроцитів, гемоглобіну, прискорення ШОЕ. Причому ці зрушення з'являлись вже після триразового введення препарату протягом тижня в дозі 2 мг/кг. У дослідженнях на собаках, яким аміназин вводили одноразово в дозі 10 мг/кг (внутрішньовенно), показано, що спочатку виникає гіпокоагуляція, а потім гіперкоагуляція. За умов внутрішньом'язового введення процес згортання крові поступово прискорюється — скорочується час рекальціфікації плазми та час утворення згустку в поєднанні з підвищенням толерантності плазми до гепарину, зниженням антитромбопластинової та фібрінолітичної активності крові, вмісту фактору VIII [37]. Експериментально встановлено, що під впливом аміназину можуть також виникати структурні зміни паренхіми печінки та порушення функцій органу. Одноразове введення препарату щурам в токсичній дозі порядку 100 мг/кг (внутрішньом'язово або перорально) обумовлює виникнення токсико-алергічного гепатиту [22]. Гепатотоксичну активність цієї речовини виявлено після введення її мишам та впливу in vitro на гепатоцити, а також лейкоцити і Hep G2-клітини. В цих клітинах спостерігали дозочасозалежне пригнічення активності карбоксилестерази. Зміни активності цього ферменту в лейкоцитах періферічної крові можуть бути ефективним маркером гепатотоксичної дії препарату [38]. Експериментальні дані про ушкоджуючу дію аміназину на печінку частково підтверджуються клінічними спостереженнями стану органу у хворих на шизофренію під час аміназинотерапії. Виявлені зміни функцій печінки на початкових етапах застосування препарату (помірно виражена гіпербілірубінемія з появою прямої фракції білірубіну). В деяких випадках відмічали портальну еозинофільну інфільтрацію і внутрішньопечінковий холестаз. Морфологічні зміни паренхіми печінки також частково (жирова інфільтрація) можуть бути пов'язані з тривалим застосуванням аміназину [35]. Значний інтерес становлять дослідження впливу аміназину на вуглеводний та білковий обмін. У дослідах на тваринах встановлено гіперглікемічну дію аміназину, що пояснюється пригніченням секреції інсуліну. Введення речовини під шкіру собакам в дозі 25 мг/кг призводить до підвищення концентрації цукру у крові на 50 %. Рівень цукру підвищюється й за умов внутрішньовенного введення препарату в менших дозах. Встановлено високу адреналінову гіперглікемію, яка не залежить від дози аміназину. Причому цей ефект різко посилюється, якщо аміназин вводиться за 30 хв до адреналіну. Вважають, що аміназин здатний гальмувати процеси фосфорилювання глюкози, що свідчить про виражену пригнічуючу дію на вуглеводний обмін [4]. Заслуговує на увагу вплив аміназину на білковий склад плазми крові. Тривале введення препарату собакам викликає зменшення вмісту альбумінів, підвищення — глобулінів, а також індивідуальні коливання вмісту фібріногену. Однак ці зрушення вмісту білкових фракцій крові мають тимчасовий характер. Вони досягають найбільшої вираженості на 8 день введення речовини з нормалізацією на 3 тиждень [35]. Токсичний вплив аміназину проявляється також змінами морфо-функціонального стану нирок — зменшення ниркового кровоплину і клубочкової фільтрації. Поряд з цим підвищується реабсорбція йонів натрію, антидіуретична активність плазми крові та концентраційний індекс креатиніну. В хронічних експериментах на собаках під впливом доз препарату 75 мг/кг і вище різко зменшується діурез. Цей ефект супроводжується зниженням екскреції йонів Na+ і К+ із сечею. Тривале вживання нейролептика в дозах 2–5 мг/кг призводить до зниження виділення нирками гідролаз (пепсиногену, амілази та інш.) у собак за рахунок зниження гломерулярної фільтрації, яка є основним механізмом екскреції ферментів із сечею [28]. Застосування аміназину може призводити до розвитку негативних явищ, які пов'язані з його місцево-подразнюючою та резорбтивною дією, що суттєво відрізняє цей препарат від інших нейролептиків. Потрапляння препарату на і під шкіру, а також на слизові оболонки може викликати подразнення тканин; введення у м'язи часто супроводжується появою інфільтратів. З місцевою подразнюючою дією препарату на слизову оболонку шлунку та кишечнику пов'язано ряд реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, які є найбільш виразними за умов тривалого введення аміназину внутрішньо [1]. Аміназин в умовах експерименту виявляє гальмуючу дію на шлунково-кишкову моторику та пригнічує екскреторну і секреторну функцію шлунку (зменшує кількість вільної соляної кислоти і загальну кислотність), уповільнюючи всмоктування різних лікарських речовин, що переважно відмічається в перші часи дії препарату. Це є наслідком пригнічення рефлекторних механізмів, а також безпосередньої дії аміназину на залозовий апарат стінки шлунку [39]. До числа негативних наслідків впливу аміназину належать також алергічні шкірні прояви у вигляді обмеженого або поширеного дерматиту, еритематозних висипів типу кропивниці або еритеми [4]. Серед різноманітних проявів токсичної дії препарату особливо слід виділити виявлену за останні часи його цитотоксичну активність, яку встановлено на ЗТ3-фібробластах мишей Swiss [40]. Таким чином, експериментальні дослідження свідчить про те, що аміназин є високоактивним нейролептичним препаратом з різноманітним спектром фармакологічної дії і невеликою терапевтичною широтою, що визначає його значну ефективність за умов різних патологічних станів. Разом з тим застосування препарату в експерименті та клінічній практиці супроводжується появою ряду негативних симптомів. Література |