УДК 547.298.1+615.099.02.11

ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА И НОРБОРНАНА

Н.А. Врынчану

Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, г. Киев

В последние годы отмечается значительное увеличение количества инфекционных заболеваний. Среди них особое место занимают заболевания вирусной этиологии, такие как СПИД, энцефалиты, острые кишечные и респираторные инфекции, геморрагические лихорадки и др.

Среди острых респираторных инфекций наиболее массовым заболеванием человека является грипп.

Несмотря на определенные успехи современной медицины, это заболевание наносит огромный вред здоровью людей и приводит к значительным экономическим потерям.

Характер эпидемии приобрела герпетическая инфекция, которая имеет различные клинические проявления, от высыпаний на коже губ, до герпетических менингоэнцефалитов с большим процентом летальности.

В медицинской практике при лечении вирусных заболеваний используются препараты различных химических групп (производные адамантана, тиосемикарбазоны, аномальные нуклеозиды, ингибиторы протеолиза и др).

В настоящее время хорошо изучены свойства таких углеводородов каркасного строения, как производные адамантана. Биологической активностью обладают прежде всего азотсодержащие производные, в особенности имеющие аминогруппы.

Эти соединения обладают широким спектром действия: противовирусным, бактериостатическим, фунгицидным, противокаталептическим, гербицидным, противопаркинсоническим и др. [1].

Противовирусная активность аминопроизводных адамантана связана с их способностью ингибировать активацию Са²⁺ — фосфолипидзависимой протеинкиназы (протеинкиназы С) [2].

Противовирусная активность обнаружена у ряда галоген-, гидрокси- и меркаптопроизводных адамантансодержащих амидов общей формулы 1-AdCONHCH₂ CH₂ X и 1-AdNHCOCH₂X, где Х=ОН, SH, C(S)(NH₂)₂. Эти соединения активны в отношении вируса гриппа А, вируса классической чумы птиц, вируса Синдбис [1].

Некоторые соединения, например 1-N-(b-гидроксиэтиламино) метиладаманты и их соли, служат исходными веществами для синтеза радиопротекторов [5].

Бактерицидную, фунгицидную и гербицидную активность проявляют диалкиламиноалкиловые эфиры адамантантиокарбоновой кислоты [6].

В клинической практике для лечения вирусных заболеваний применяются такие препараты, как ремантадин (полирем, флумадин), амантадин (вирегит-К, глудантан, мидантан, ПК-Мерц), ацикловир (ацикловир -Акри, виролекс, герпесин, зовиракс, лизавир, суправиран, цикловир), диданозин,фамцикловир(фамвир), фоскарнет (триаптен), ганцикловир (цимевен),идоксуридин (офтан иду),ламивудин, рибавирин (виразол, рибамидил), ставудин,трифлуридин, валацикловир,видарабин, зальцитабин (хивид), зидовудин (азидотимидин, ретровир).

Но эти препараты имеют ряд недостатков. Это прежде всего относительно узкий спектр противовирусного действия, наличие разнообразных побочных реакций, появление резистентных штаммов вирусов и др.

Данные литературы свидетельствуют о том, что при приеме ремантадина нарушения со стороны нервной системы наблюдаются в 45,5 %, зальцитабина 26,6 %, ацикловира 26,7 %. Среди побочных реакций, возникающих при лечении рибавирином, доминируют респираторные расстройства. При применении идоксуридина побочные реакции со стороны кожи составляют 45 %. Общие расстройства чаще имеют место при назначении ганцикловира (26,7 %), при использовании зидовудина наблюдаются побочные реакции со стороны кроветворных органов (23,1 %) [3].

Установлено, что различные штаммы вируса гриппа А отличаются по степени их чувствительности к амантадину, ремантадину и др. химиопрепаратам .

Большинство противовирусных препаратов, которые применяются в медицинской практике на территории Украины, преимущественно зарубежного производства.

В связи с этим поиск отечественных соединений, обладающих противовирусной активностью, широким спектром действия, низкой токсичностью, по-прежнему остается одной из актуальных задач.

В настоящей работе представлены результаты исследования острой токсичности 17 новых соединений — производных аминоадамантана, аминоэтиладамантана, адамантоилгидразидов аминобензойных кислот, норборноил(изо)никотиновой кислоты, амидов морфолил-уксусной кислоты, синтезированных в Институте органической химии АН Украины д.ф.н. Г.И. Даниленко. Многие из них обладают противовирусными свойствами [6].

Острую токсичность соединений изучали при внутрижелудочном и внутрибрюшинном путях введения нелинейным белым мышам и крысам линии Вистар, содержавшихся на стандартном рационе вивария, по методу [7]. Соединения растворяли в воде и вводили однократно в различных дозах — от 158,0 мг/кг до 5000 мг/кг массы тела.Токсичность новых соединений изучена в сравнении с ремантадином и дейтифорином. Результаты исследования представлены в табл. 1.

Данные табл. 1 свидетельствуют о том, что ЛД₅₀ изученных соединений находится в пределах от 515,0–3000,0 мг/кг. Согласно ГОСТ 12.1.007-76, данные соединения относятся к III классу опасности, т.е. умеренно опасным веществам.

В процессе дальнейших исследований выраженные антивирусные свойтва были обнаружены у таких соединений как АВ-4 и АВ-32 [6]. В связи с этим острая токсичность данных соединений была изучена на мышах при внутрижелудочном и внутрибрюшинном путях введения. Полученные данные представлены в табл 2.

Исходя из данных табл. 2, соединение АВ-32 относится к III классу, а соединение АВ-4 к IV классу опасности при внутрижелудочном пути введения. При внутрибрюшинном пути введения данные соединения в соответствии с классификацией К.К. Сидорова [4] являются малотоксичными соединениями.

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что новые производные адамантана и норборнана являются малотоксичными соединениями. В этом плане они имеют значительные преимущества перед ремантадином. Следовательно, степень выраженности токсических свойств изученных нами производных каркасных структур не является лимитирующим фактором при их дальнейшем исследовании в качестве противовирусных средств.

Литература
1. Багрий Е.И. Адамантаны: получение.свойства, применение. —М.: Наука, 1989. —264 с.
2. Столяров З.Е.,Лященко К.П. Аминопроизводные адамантана и иммунный ответ // Хим-фарм. журнал. —1995. —Т 8 —С. 9–10.
3. Кубарь О.И. Анализ побочных реакций, вызываемых противовирусными препаратами // Безопасность лекарств. —1997. —N 1 —С. 5–7.
4. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикол. новых промышлен. хим. веществ. —М. Медицина. —1973. Вып. 8. —С. 47–51.
5. Поиск соединений, активных в отношении вирусов гриппа и возбудителей других ОРВИ. Вотяков В.И., Бореко Е.И.,Владыко Г.В., Карако НИ., Коробченко Л.В. // Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ. Сб. науч. трудов., Л., 1990. —С.150.
6. Пошук інгібіторів ВІЛ та герпесу серед похідних каркасних сполук та піридинкарбонових кислот / Г.І. Даниленко, С.Л. Рибалко, Ю.М. Максимов та інш. // Биополимеры и клетка. 1999. —Т. 15, N 3. —С. 207–212.
7. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс- метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. —1978. —N 4. —С. 497–503.
8. Русяев В.А., Вотяков В.И., Федоров А.Н. Сравнительная оценка фармакотерапевтического эффекта соединения Д-84 и ремантадина при экспериментальной гриппозной инфекции белых мышей // Антивирусная активность и механизм действия различных химических соединений (под ред. Р.А. Кукайн). Рига: Зинатне, 1979. —С. 49–53.