УДК 615.9;615.03

ТОКСИКОКІНЕТИКА ПІРОДАЗОЛУ ПРИ ВНУТРІШНЬОМ'ЯЗОВОМУ ВВЕДЕННІ

О.Є. Ядловський

Інститут фармакології та токсикології АМН України

Біль є одною з найбільш розповсюджених патологій. Останні клінічні та експериментальні дані дозволяють говорити про те, що біль у ряді випадків стає самостійною нозологічною одиницею [3]. Тому створення та впровадження у медичну практику нових неопіоїдних анальгезуючих препаратів і оптимізація їх застосування з урахуванням даних з їх фармакокінетики є актуальною проблемою фармакології. Піродазол — новий неопіоїдний анальгетик, який є похідним піроло-імідазолу, що за знеболюючою активністю не поступається кеторолаку. Метою цього дослідження було встановити фармакокінетичні параметри цього препарату.

Матеріали та методи дослідження

Дослідження проведено на самицях-щурах лінії Wistar з масою тіла 140–200 г розведення віварію Інституту фармакології та токсикології АМН України. При вивченні фармакокінетики застосовували піродазол, мічений по тритію у невизначеному положенні (Н³-піродазол отримано з Інституту ядерних досліджень НАН України). Щурам піродазол уводили внутрішньом'язово у дозі 1,95 мг/кг у вигляді водно-спиртової емульсії (етанол 5 %, твін-20 як емульгатор 5 % та вода дистильована 90 %). Визначення радіоактивності сечі проводили у окремих дослідах. Щурів, що одержували одноразово шляхом внутрішньоперітонеального введення дистильовану воду з розрахунку 5 мл на 100 г маси тіла, розміщували у ділильні клітки та збирали сечу у мірний посуд через 0,5, 2, 6, 24 та 48 год. Визначали об'єм сечі, що виділяється за певні проміжки часу, та її радіоактивність. Визначення вмісту радіоактивних речовин проводили по методу [2] з використанням методичних вказівок [5]. Щурів під теопенталовим наркозом перфузували крізь правий шлуночок серця та виймали органи й тканини, заздалегідь відібравши кров (5 хв; 15 хв; 30 хв; 1 год; 2 год; 4 год; 8 год; 24 год; 48 год). Проби крові та органів, сечі, кала, що вміщували радіоактивний піродазол, піддавали лужному гідролізу у 2М КОН при 40 °С на протязі 24 год. Аліквоти гідролізатів нейтралізували оцтовою кислотою та вносили у віали з радіоактивним сцинтилятором метилцелозолем, етанолом і через 10–12 год піддавали радіометрії в рідинному сцинтиляційному лічильнику фірми "ЛКБ-Прилади" (Швеція)". Результати виражали у мкг/мл для крові та сечі і мкг/г для паренхіматозних органів та кала. Фармакокінетичні параметри розглядались за допомогою немодельних параметрів (метод статистичних моментів) [1, 4, 6].

Результати та їх обговорення

При внутрішньом'язовому введені концентрація анальгетику швидко зростає, досягаючи максимуму через 0,5 год після введення (рис 1). Після 0,5 год спостерігається зниження концентрації: в крові та нирках до 4 год, мозку та печінці до 2 год. Далі спостерігається зростання концентрації як у крові, так і в органах, що досліджувались, з подальшим зниженням. Другий пік, вірогідно, зв'язано, з перерозподілом Н³-піродазолу чи його метаболітів в організмі. Анальгетик та/чи його метаболіти тривалий час знаходяться в організмі про що свідчить величина МrТ (інтегральна характеристика швидкостей процесів розподілу та елімінації) у крові (10,19 год), печінці (25,09 год), мозку (42,03 год), нирках (8,71 год) (табл. 1). Величина часу напівелімінації Т_1/2, константи елімінації К_el та загального кліренсу Сl характеризують помірну швидкість виведення Н³-піродазолу. За зменшенням часу напіввиведення досліджувані тканини розташовуються: мозок>нирки>печінка>кров. Характеристика біодоступності АuС (площа під кривою "концентрація-час") для крові має значну величину: АuС крові у 1,35 рази вище ніж мозку, у 1,41 рази ніж печінки та у 5,5 раза ніж нирок. Стаціонарний об'єм розподілу має незначну величину, і характеризує невеликий ступінь захоплення Н³-піродазолу тканинами організму.

Одним з інформативних показників фармакокінетики є коефіцієнт розподілу К_r між кров'ю і тканиною, що визначається відношенням відповідних концентрацій в один і той же проміжок часу. Для мозку, печінки, нирок у проміжок часу 0–8 год він коливається нижче одиниці, що свідчить про несінхроність змін концентрації в крові та органах, що досліджувались (табл. 2). Через 24 та 48 год після введення К_r вище одиниці, що не виключає накопичення Н³-піродазолу в цих органах.

Основний шлях елімінації Н³-піродазолу та/чи його метаболітів є нирковий (76 % від введеної дози). До 70 % міченої речовини виводиться на протязі першої доби після введення.

Висновки

1. Н³-піродазол швидко всмоктується та тривалий час утримується в організмі.
2. Н³-піродазол помірно росповсюджується по тканинам організму.
3. Основний шлях елімінації Н³-піродазолу є нирковий.

Література
1. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статических моментов.// Хим.-Фарм. Журн. —1991. —N 10. —С. 16–19.
2. Жила В.А., Грачев А.В. Токсикокинетика хлорофоса в крови и мозге крыс при лечении атропином// Фармакол. и токсикол. Киев.: Здоров'я, 1988. —Вып.23. —С. 88–91.
3. Курт С. Симптом и болезнь // Pharmedicum. —1995. —C. 3.
4. Пиотровский В.К. Метод статических моментов и модельно независимые параметры // Фармакол. и токсикол. —1986. —N 5. —С. 118–127.
5. Приготовление образцов для измерения активности с помощью жидкостных сцинтилляторов // Перевод УкрНИИТИ, 1975. —N 4918. —С. 259.
6. Фирсов А.А., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биофармации: оценка биодоступности и пресистемная элиминация лекарственных средств // Итоги науки и техники. Фармакология. Химиотерапевтические средства. М., 1984. —Т. 14. —С. 114–224.