МЕХАНИЗМЫ ИНТОКСИКАЦИЙ
УДК 615.919+225.2
ТОКСИКОЛОГІЯ ТА ФАРМАКОЛОГІЯ ОТРУТИ ЖАБ РОДУ Bufo
(огляд літератури)
К.О. Черноштан, к.м.н., Б.М. Бондаренко, к.б.н., В.С. Даниленко, д.м.н., проф., В.Г. Дужак, д.м.н., проф., З.П. Омельяненко, к.м.н., О.К. Лисенко
Інститут фармакології та токсикології АМН України, м. Київ
Серед великої кількості біологічно активних речовин природного походження одне з центральних місць займають отрути тварин, або зоотоксини — унікальна по хімічній природі і фізіологічній дії група сполук. Особлива роль серед цієї групи належить токсинам амфібій, які сьогодні знаходяться в сфері уваги вчених різних спеціальностей: токсикологів, фармакологів, фізіологів та ін., тому що отрута деяких жаб є небезпечною для життя людини, сировиною для виготовлення ліків, а ще й інструментом, що дозволяє проаналізувати інтимні процеси в живих структурах.
Земноводні, які відносяться до роду Жаби (Bufo) з родини Bufonidae, налічують біля 250 видів. Це складає більше половини всього видового складу родини. Представники роду Bufo широко розповсюджені на земній кулі. У фауні СНД зустрічаються чотири види: жаба зелена — Bufo viridis Laur, монгольська жаба — Bufo raddei Str., звичайна, або сіра, жаба — Bufo bufo (L.), очеретяна жаба — Bufo calamita Laur [1, 2]. Найбільш розповсюджена зелена жаба, яка мешкає у Європі, Середній Азії, Казахстані і на півдні Сибіру.
Шкіра жаб має численні отруйні залози, серед яких виділяють дві найбільш великі надлопатковіі залози. Секрет надлопаткових залоз має клітинне походження, причому утворення секрету пов'язане з виділенням із секреторної клітини ядра і протоплазми. Альвеоли сформованих залоз завжди переповнені секретом (кожна надлопаткова залоза містить у середньому по 0,07 г отруйного секрету). Дрібні отруйні залози зеленої жаби у великій кількості розташовані на шкірі, покриваючи дорзальну частину тіла (за винятком області лопаток) та кінцівках тварини. Особливо багато їх в області стегон. Ці залози відносяться до типу звичайних альвеолярних, розташовані вони в губчатому шарі власне шкіри. На відміну від надлопаткових малі отруйні залози мають відкриті вивідні протоки.
Отруйний секрет шкірних залоз жаб отримують механічним шляхом або методом електростимуляції [3]. Отрута жаби — в'язка рідина білого кольору. Нативна отрута має приблизно 70 % води і 30 % сухої речовини [3]. Це співвідношення може мінятися у залежності від розміру жаб та кліматичних умов.
Висушена отрута у вигляді лусочок жовто-коричньового кольору зберігається, не втрачаючи своєї фізіологічної активності протягом багатьох років [4].
Хімічний склад отрути жаб
Хімічний склад отрути різних видів жаб, в тому числі чорновійчастої, досить складний і до кінця не вивчений. Але відомо [5], що токсичні сполуки, які знаходяться в залозах шкіри, вміщують аміни, білки, стероїди, водо- та жиророзчинні алкалоїди, пептиди. Шкіра жаб містить в собі багато структурних класів алкалоїдів, які існують у природі. Вони включають батрахотоксини, що знаходяться також у шкірі та оперенні птахів, гістріонікотоксини, гефіротоксини, декагідрохіноліни, пуміліотоксини та гомопуміліотоксини, епібатіди. Деякі алкалоїди потрапляють в організм жаб з їжею. Це — піролізидинові та індолізидинові алкалоїди, трициклічні кокципеліни та пірролізидинові оксими.
Із отрути жаб були виділені як біологічно активні, так і індиферентні речовини. Дослідники, які займалися вивченням отрут жаб, насамперед звертали увагу на вміст в них кардіотропних речовин стероїдного походження, а також адреналіну та специфічних органічних основ алкалоїдного характеру [6, 7]. Крім того, були виявлені білкові речовини, в тому числі фосфоліпаза А, АТФ [8, 9]. Характерна особливість отрути жаб полягає в тому, що її діюча основа не є білкового походження, як це властиво багатьом отрутам інших тварин — бджіл, змій, скорпіонів [10]. За сучасними уявленнями, до її складу входять такі біологічно активні сполуки, як адреналін, стероїди та похідні індолу.
Серед водорозчинних речовин отрути окрему групу складають похідні індолу буфотенін і буфотенідин (0,31 та 0,41 % відповідно) та в незначних кількостях дегідробуфотонін, буфотіонін, триптамін, серотонін. Буфотенін за хімічною структурою можна вважати N,N-диметильним похідним серотоніну, його формула:
Буфотенідин — четвертична амонієва сіль буфотеніну, яка, можливо, утворюється під час виділення. За своєю фізіологічною дією буфотенін і буфотенідин нагадують адреналін, звужують кровоносні судини. Однак, по своїй активності вони значно поступаються адреналіну. В великих дозах буфотенін викликає галюцінації, подібні тим, що виникають після прийому диетиламіду лізергінової кислоти. Близькі до них за структурою дегідробуфотенін та буфотіонін позбавлені пресорної дії [11].
В помірних кількостях серед водорозчинних речовин отрути жаб налічуються біологічно активні аміни: гістамін, тирамін, адреналін. У слідових кількостях показана наявність похідних вищезгаданих амінів — N-метилгістаміну, N-ацетилгістаміну, спінацеаміну, норадреналіну, епініну [12].
Гістамін є загальновідомим судинорозширювальним аміном [13], його формула:
Окрім судинорозширювальної дії гістамін у фізіологічних концентраціях збільшує скоротливість і збудження міокарду, збільшує частоту серцевих скорочень, підсилює автоматизм серця, поліпшує атріовентрикулярну провідність [14]. На початку 80-х років з передсердь і шлуночків серця ссавців були виділені H1 та H2 рецептори гістаміну, котрі є чинниками позитивних інотропного та хронотропного ефектів гістаміну. Молекулярний і клітинний механізм реалізації дії гістаміну в міокарді поки що невідомий.
Спінацеамін можна вважати похідним гістаміну, у якого боковий ланцюг замкнутий в кільце [15, 16]:
Спінацеамін, подібно буфотеніну, має антибактеріальні властивості [15].
Серед біологічно активних пептидів у жаб роду Bufo на даний час виявлено лише ателопідтоксин, який викликає у тварин зниження кров'яного тиску [12]. У жаб інших родів біологічно активні пептиди представлені групами брадикінінів, тахікінінів, опіоїдних пептидів (дерморфінів, дельторфінів) і аденорегулінів [17].
В препаратах отрути жаб роду Bufo, на відміну від представників амфібій інших родів, не виявлено біологічно активних білків типу гемолітичного білка з молекулярною масою 80 кДа, виділеного з шкірних залоз роду Бомбіна. Проте подібні білки були виділені з біддерового органу (рудиментарний яєчник) Bufo melanostictus. Гемолітичний токсин білкової природи виявився глікопротеїном з молекулярною масою 14 кДа. Гемолітична активність знижувалась в присутності протеолітичних ферментів і сироватки жаб [36]. З того ж органу був виділений кардіотоксичний білок з молекулярною масою 62 кДа. Його ЛД50 дорівнювала 50 мкг/20 г (в/в, миші). В дослідах на ізольованому серці він викликав спочатку збільшення швидкості і амплітуди скорочень, а потім незворотню блокаду скорочень [19]. Це вказує на те, що жаби роду Bufo теж можуть продукувати біологічно активні білки.
У водному розчині екстракту отрути жаб роду Bufo також виявляється субериларгенін, полімеризована полімерна амінокислота, на одному кінці якої дві групи СООН, на іншому — групи NH2 і NH. Утворюючи ефіри з стероїдами, для прикладу з буфоталіном, вона приймає участь в утворенні буфотоксинів, коротка характеристика яких представлена нижче при розгляді ліпофільних речовин.
При обробці препарату отрути жаб органічними розчинниками в екстракт переходять не зв'язані ліпофільні речовини. Серед них у помітних кількостях виявлені холестерин, ергостерин та ситостерин.
Основними по вмісту і значенню в цих екстрактах є кардіотонічні стероїди, які представлені в отруті жаб вільними або зв'язаними генінами. По своїй хімічній будові геніни отрути жаб є похідними циклопентанпергідрофенантрену з боковим шестичленним ненасиченим лактонним кільцем, так звані буфодіеноліди, або ж, в ряді випадків, з боковим п'ятичленним насиченим лактонним кільцем — так звані карденоліди. Останні по своїй будові нагадують аглікони серцевих глікозидів з рослин (наперстянки).
Склад буфогенінів у різних видів жаб роду Bufo може бути різним. Між собою буфогеніни відрізняються незначними відмінностями в хімічній будові і значеннями ЛД50 для теплокровних тварин. Хімічна будова і фізіологічна активність вільного буфогеніну визначають властивості буфотоксину, де генін знаходиться в зв'язаному стані з субериларгеніном.
Для ілюстрації наведемо декілька характерних формул (рис. 1, 2).
Ідентифіковані з визначенням ЛД50 буфогеніни (аренобуфагін, аргентіногенін, буфалін, буфарегенін, буфоталін, буфоталенін, цінобуфагін, цінобуфоталін, гамабуфоталін, гелебрігенол, гелебрігенін, ямайкобуфагін, марінобуфагін, різобуфагін, толоцінобуфагін) та буфотоксини (альваробуфотоксин, аренобуфотоксин, цінобуфотоксин, фавлеробуфотоксин, гамабуфотоксин, марінобуфотоксин, регуляробуфотоксин, вірідобуфотоксин).
Наведений матеріал дивує широким спектром фізіологічно активних речовин в отруті жаб роду Bufo. Проте виділені і досліджені речовини в сумі не перевищують 35 % зід загальної маси препарату отрути жаб. По матеріалам літератури і на основі власних досліджень наводимо максимальні значення вмісту фізіологічно активних речовин в отруті жаб: буфотоксин — 8,4 %, марінобуфагін — 9 %, буфоталін — 3,4 %, телоцінобуфалін — 2,6 %, гамабуфалін — 0,15 %, гамабуфотоксин — 0,15 %, буфотенін — 0,31 %, буфотенідин — 0,41 %, гістамін — 0,15 %, субериларгінін — 5 %, холестерин — 6 %, нейтральні ліпіди — 3 %, полярні ліпіди — 4 %.
Отже більше 60 % складу отрути жаб через абсолютну нерозчинність у воді і органічних розчинниках залишаються невідомими для дослідників.
Зважаючи на те, що отрута жаб і екстраговані з неї біологічно активні речовини (30–35 %) мають широкий спектр фармакологічної дії, залишається можливість втрати фізіологічно активних речовин, замаскованих в нерозчинному конгломераті, який поки що практично не досліджується.
Загальна картина інтоксикації
Загальну картину порушень, яка виникає у різних тварин під впливом жаб'ячої отрути, вперше описав у 1904 р. Н.П. Кравков. Підшкірна ін'єкція жабам отрути сірої або зеленої жаби викликає рухливе збудження, яке швидко змінюється загальною депресією. У собак під впливом жаб'ячої отрути спочатку піднімається кров'яний тиск, зменшується серцебиття і підвищується сила серцевих скорочень. Потім спостерігаються різке прискорення серцебиття, аритмія і зупинка серця. Введення отрути під шкіру або в шлунок викликає у собак слинотечу і блювання. Помічено, що секрет отруйних залоз жаб може викликати сильне подразнення слизових оболонок. При попаданні в очі отрута викликає різкий біль і кон'юнктивіт. У літературі описані випадки і смертельного отруєння жаб'ячою отрутою [21]. Жаби Ага (Bufo marinus) мають сильну отруту. Ці жаби часто стають жертвою собак, які і відчувають на собі вплив секрету отруйних залоз [3]. Він викликає значну салівацію, збудження серцевої діяльності, аритмію, легеневий набряк, корчі і смерть. Отрута цієї жаби, потрапляючи у подряпини шкіри, може призвести до серйозного отруєння людини.
Існує ряд повідомлень про токсичну дію отрути жаб на важливі системи організму [22, 23]. Серед симптомів отруєння — розлад серцевої діяльності, гемоліз, ураження центрів спинного мозку, корчі, втрата чутливості та параліч задніх кінцівок. За симптоматикою отруєння жаб'ячою отрутою Bufo viridis виділяють 3 групи тварин [24]. До І-ї групи належать гризуни (білі миші, щури, кролі, морські свинки). При отруєнні у цих тварин спостерігаються розлад кровообігу і дихання, тонічні корчі та параліч кінцівок. До другої групи належать собаки, у яких при смертельному отруєнні (0,002 г/кг маси тіла і більше, підшкірне введення) в першу чергу реєструється порушення з боку серцевої діяльності, а корчі і параліч відсутні. Третю групу складають амфібії. При введенні летальних доз жабам (0,1–0,001 г) у них спочатку розвивається загальне заціплення, а потім параліч задніх кінцівок і тетанічна напруга передніх. Смертельне отруєння кролів можна визвати внутрішньовенним введенням 2 мг/кг отрути сірої жаби.
Вплив на серцево-судинну систему і систему дихання
Ще у 1904 р. Н.П. Кравков помітив вплив отрути на діяльність серцево-судинної системи. Зміни з боку серцево-судинної системи в першу чергу обумовлені прямою дією отрути жаб на серце, а підвищення кров'яного тиску у собак — посиленням серцевих скорочень. Н.П. Кравков також виявив, що отрути сірої і зеленої жаб характеризуються дигіталісоподібною дією на серце.
Кардіотропна дія жаб'ячої отрути була підтверджена в дослідах на ізольованому серці жаби. В малих дозах отрута стимулювала, а у великих — пригнічувала діяльність серця [24–26]. Отрута зелених жаб у концентраціях
В дослідах на кішках внутрішньовенне введення отрути зеленої жаби у дозі 0,05–0,1 мг/кг призводило до збільшення внутрішньошлуночкового та артеріального тиску відразу ж після введення. Цей ефект досягав максимуму на 2–5 хв і продовжувався 20–35 хв з наступним поверненням до початкового рівня [26]. При цьому помічалось збільшення максимального тиску у лівому шлуночку (dp/dtmax) та індексів скорочення ІС, збільшення швидкості укорочення скорочувального елемента міофібрил (Vсе) і максимальної швидкості цього процесу (Vmах).
При кардіографічному дослідженні дії отрути на серце жаби встановлено, що малі дози отрути збільшують амплітуду і зменшують частоту серцевих скорочень, викликають розширення комплексу QRS, скорочують інтервал S–T, сплющують та зіпсовують зубець Т. Великі дози отрути викликають аритмії, знижують амплітуду скорочень, приводять до зупинки серця у систолі [26]. Внутрішньовенне введення щурам токсичних доз отрути Bufo marinus викликало брадикардію, зменшення амплітуди зубців ЕКГ, збільшення систолічного та діастолічного тиску, пізніше артеріальний тиск падав до О [3].
Дію жаб'ячої отрути на серце детально проаналізували на прикладі отрути B. bufo [27-30]. При внутрішньовенному введенні (0,125–1 мг/кг) кролям вона викликала різноманітні зміни серцевої діяльності. Насамперед відмічалось зменшення частоти скорочень у 1,5–10 разів в залежності від дози, потім подовження інтервалу Р-Q, зменшення амплітуди зубця Р і т.і. Великі дози отрути (2 мг/кг) порушували ритм скорочень серця, викликали розвиток атріовентрикулярного блоку, появу шлуночкового ритму.
Отрута жаби по своїй фізіологічній дії на функції серцево-судинної системи виявляла схожість з серцевим глікозидом строфантином К.
Схожість у фізіологічній активності жаб'ячої отрути і строфантину К дало підставу зв'язати стимулюючу дію отрути з гальмуванням активності транспортної АТФази, як це показано для серцевих глікозидів [31]. З таким уявленням погоджуються результати експериментів по вивченню впливу біологічно активної (стероїдної) фракції отрути зеленої жаби на перенос Na+ через ізольовану шкіру жаби [ 32]. Розглядаючи шкіру жаби як модель клітинної мембрани, автори вважають, що стероїди отрути гальмують активність Na+, К+-АТФази мембран і тим самим реалізують свою кардіотонічну дію. Крім того, показано, що дія жаб'ячої отрути на серце міняється під впливом речовин-донаторів або блокаторів сульфгідрильних груп. Так, цістеїн сповільнював розвиток контрактури серця під дією токсичної дози отрути жаби, а сулема, навпаки, прискорювала розвиток токсичного ефекта [29]. Встановлено, що отрута жаби при внутрішньовенному введенні викликає збільшення коронарного кровоплину, яке відбувається одночасно з підвищенням артеріального тиску. При поновленні системного кров'яного тиску до початкового рівня нормалізується і коронарний кровоплин.
Для аналізу кардітонічної дії отрути жаби важливе значення має виявлення ролі окремих компонентів отрути. Так, вивчена кардіотонічна дія стероїда цинобуфагіна, виділеного із отрути B. bufo gargarizans. Цинобуфагін на ізольованому вушці передсердя кролика проявляв більшу активність, ніж серцевий глікозид із наперстянки — дігітотоксин.
Встановлено, що досліджуваний стероїд проявляв чітку кардіостимулюючу дію, знімаючи стомлення ізольованого серця жаби [33]. Важливо відмітити, що кардіостимулюючий ефект цинобуфагіну проявлявся навіть у дослідах на зупиненому в рузультаті 7–8 годинної роботи ізольованому серці жаби. Дослідники вказують, що на відміну від серцевих глікозидів цинобуфагін швидко виводиться із тканини міокарда і не дає феномена кумуляції. В дослідах на кішках була виявлена цікава властивість цинобуфагіна — його здатність знімати смертельну інтоксикацію барбітуратами. Показано, що цей стероїд із жаб'ячої отрути навіть у летальних дозах не міняв ритм серцебиття. Автори роблять висновок, що механізм кардіотропної дії цинобуфагіна відмінний від такого серцевих глікозидів з наперстянки і характеризується тонічним ефектом на міокард, не торкаючись механізму симпатичної або парасимпатичної нервової регуляції.
Подібними кардіотропними властивостями характеризується і другий стероїд жаб'ячої отрути — резибуфогенін [34]. В дослідах на собаках встановлено, що резибуфогенін при внутрішньовенному введенні викликає збільшення серцевого викиду і підвищення систолічного артеріального тиску. Автори вважають, що вазопресорний ефект цього стероїду переважає його кардіотонічну дію. Внутрішньовенне введення 0,3 мг/кг маси тіла резибуфогеніну викликало зміну ЕКГ собак, менші дози геніну не викликали змін на ЕКГ.
Порівняння кардіотонічного ефекту окремих буфодієнолідів із отрути китайської жаби B. bufo gargarizans [35] показало, що за силою інотропної дії на серце тварин найбільш активними є буфалін і гамабуфотолін, менш активними — резибуфогенін і цинобуфогенін. За силою інотропної дії на папілярний м'яз серця кішки буфалін і гамабуфотолін перевершували дігітоксигенін, а резибуфогенін був рівнозначним строфантину G. Аналогічні результати були отримані і в дослідах на ізольованому серці морської свинки. Буфалін і гамабуфалін в цих дослідах виявилися більш ефективними, ніж резибуфогенін і строфантин G.
Виявленню механізмів кардіотонічної і кардіотоксичної дії стероїдів жаб'ячої отрути присвячена робота [28]. Автор, використовуючи в якості пошкоджуючих серце агентів інгібітори обміну речовин, виявив багато різних впливів буфодієнолідів отрути на катіонний обмін, енергетичне забезпечення, цикл Кребса і гліколіз та ін.
Показано [23], що дігіталісподібну дію має отрута із слинної залози Bufo marinus і один з її компонентів буфалін. Ефект нативної отрути (0,3–30 мкг/кг) не змінювався при дії адренергічних блокаторів, антагоністів серотоніну, але блокувався антидигоксиновими антитілами. Буфалін (10–30 мкМ) підсилював скорочення передсердя щурів та блокував Nа+, К+-АТФ-азу еритроцитів щурів так само, як і отрута. На кільцях аорти щурів буфалін проявляв слабку і відстрочену констрикторну активність, яка блокувались 2 мкМ фентоламіну і мала базисний ефект на Nа+, K+-насос. Доза 0,5–1 мкМ буфаліну стимулювала насос. Припускають, що отрута та її компонент дигиталісподібний стероїд з судинозвужуючою дією інгібує натрієвий насос мембрани гладеньких м'язів.
Дослідження біологічної активності генінів отрути жаб у порівнянні з серцевими глікозидами показало, що вільні і зв'язані геніни не виявляють характерної для серцевих глікозидів подовженої дії, але їм притаманний більш швидкий і сильніший кардіотонічний вплив, при цьому буфадієноліди жаб відрізняються від серцевих глікозидів завжди більшою активністю у вільному стані, ніж у зв'язку з суберілангіновою половиною молекули [6, 35].
Активність вільних генінів серцевих глікозидів (карденолідів) та буфадієнолідів отрут жаб різна, що пов'язано з різною природою лактонного кільця у С17 стеринового скелету молекули. Буфадієноліди жаб, які мають шестичленне лактонне кільце з двома ненасиченими зв'язками, майже завжди більш активні, ніж карденоліди, які мають у якості бокового ланцюга С17 п'ятичленне лактонне кільце [36]. З іншого боку, біологічна активність карденолідів і буфадієнолідів в дії на серце визначається не тільки присутністю шести- або п'ятичленного лактонного кільця у боковому ланцюгу, а й характером замісників при С5 стероїдної молекули та характером бокового ланцюга при С10 [6].
В механізмі порушень в організмі під впливом жаб'ячої отрути суттєве значення може мати зміна судинної проникності [37]. Виявилось, що отрута жаб у дозі 0,5–1 мг/кг маси тіла, введена під шкіру кроликам, знижувала проникність капілярів ціліарного тіла. Автор відмічає, що після введення вказаних доз жаб'ячої отрути в стані піддослідних кролів не спостерігалось будь-яких патологічних змін. Із цією здатністю жаб'ячої отрути знижувати проникність капілярів пов'язується позитивний ефект отрути при аноксії. Так, отрута значно підвищувала виживання мишей у розрідженому повітрі при нестачі кисню.
Зміна легеневого дихання під впливом отрути жаб має різний характер в залежності від дози отрути і виду тварин. При введенні токсичних доз отрути порушення дихання поряд з розладами з боку серцево-судинної системи виступають на перший план у загальній картині отруєння [37]. Під впливом летальних доз жаб'ячої отрути у тварин спочатку збільшувалась частота дихання, потім наступала зупинка дихальних рухів, яка у ряді дослідів попереджувала зупинку серцевої діяльності (миші, морські свинки).
Стимулюючий ефект отрути жаб на дихання в зазначених методичних умовах може бути добре виражений навіть при значному порушенні серцевої діяльності. Так, показано [30], що при крапельному внутрішньовенному введенні токсичних доз отрути жаб кішкам під час фібриляції серця дихання залишалось регулярним і глибоким, а після зупинки серцевої діяльності глибокі дихальні рухи реєструвались ще протягом 5–8 хв.
В ряді робіт вивчався механізм збуджуючої дії на дихання біологічно активних компонентів жаб'ячої отрути. В дослідах на тваринах показана стимулююча дія на дихання стероїду отрути жаб — резибуфогеніна, яка зберігалась і після попереднього перерізання синокаротидного та блукаючого нервів, а також при блокаді судинних хеморецепторів прокаїном. Цікаво відмітити, що в цих умовах навіть такі ститулятори, як нікотин і лобелін, не посилювали дихання.
При вивченні впливу на дихання окремих фракцій отрути жаб показано, що стероїди отрути розрізняються за силою збуджуючої дії. При дослідженні буфоліну, цинобуфогіну, резибуфогіну та їх ацетильних і інших похідних виявлено, що найбільш активно на функцію дихання діяли сполуки, які вміщували гідроксильні групи при С3 та С14 стероїдного ядра.
В нинішній час відкрита і докладно вивчена антибіотична дія отрути жаб [37] у відношенні багатьох представників вільноживучих і паразитуючих організмів іn vitro, а також в організмі собак, кішок, жаб, в осередках інвазії в легенях і печінці великої рогатої худоби. Пропонується використовувати отруту жаб як антигельмінтний засіб.
Біостимулююча дія отрути виявлена в дослідах на собаках і щурах при променевих ураженнях [37]. Вважають, що сприятливий ефект отрути раніше за все пов'язаний з гемостимулюючою дією. В дослідах на щурах показано, що отрута жаби в дозі 1000 мкг/г маси тіла при підшкірному введенні відразу ж після опромінення (500 R) посилює лейко- і тромбоцитопоез, а також збільшує фагоцитарну активність лейкоцитів.
Внутрішньовенне застосування в клініці стероїду резибуфогеніну під час операції збільшує артеріальний тиск. Крім вазопресорного і кардіостимулюючого ефектів резибуфогенін стимулював дихання. Внутрішньошкірне введення препарату викликало анестезію протягом 3 год [38].
В теперішній час, коли досягнуті певні успіхи у вивченні хімічного складу і механізмів фізіологічної дії отрути жаб, можна ще з більшою впевненістю говорити про те, що цей натуральний продукт біосинтезу повинен зайняти гідне місце в арсеналі сучасних лікарських засобів.
Література
1. Банников А.Г., Даревский И.С., Рустамов А.К. Земноводные и преcмыкающиеся СССР. —М.: Мысль, 1971. —168 с.
2. Определитель земноводных и пресмыкающихся фауны СССР / А.Г.Банников, И.С.Даревский, В.Г.Ищенко, А.К.Рустамов, Н.Н.Щербак. —М.: Просвещение, 1972. —120 с.
3. Биологические основы действия яда на организм / В.Б.Орлов,Н.В.Корнеев, Ш.М.Омаров,.М.Крылов // Успехи современной биохимии. —1980. — Т. 89, в. 2. —С. 302–315.
4. Антибиотические свойства секрета надлопаточных желез жаб/В.И.Захаров, В.С.Кузнецова, В.Ф.Симонова, Е.Ф.Бешляга. —Кишинев: Штиинца, 1973. —143 с.
5. Daly J.W. The chemistry of poisons in amphibian skin // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. —1995. —V. 92, N 1. —P. 9-13.
6. Физер Л., Физер М. Стероиды. —М.: Мир,1964. —194 с.
7. Daly J.W. Alkaloids from frog skins. Selective probes for ion channels and nicotinic receptors // Braz. J. Med. and Biol. Res. —1995. —V. 28, N 10. —P.9–13.
8. Wittliff J.L. Separation of toad venom constituents on silica gel impregnated glass filter paper // Toxicon. —1968. —V. 6, N 1. —P. 73–74.
9. Vialli М., Bolognani L. Presence of adenosine triphosphate in the scion venom of amphibia // Nature. —1966. —V. 211, N 17. —P. 1324.
10. Химия и фармакология змеиных ядов / Б.Н.Орлов,Ш.М.Омаров, Д.Б.Гелашвили, Н.В.Корнева // Фармакол. и токсикол. —1978. —Т. 42, N 2. —С. І82–І90.
11. Witkop В., Gossinger Е. Amphibia and alkaloids // Alkaloids. —1983. —V. 21. —P. 139–253.
12. Habermehl G. Chemistry and biochemistry of amphibian toxins // Naturwissenschaften. —1969. —Bd. 56, N 12. —S. 615–622.
ІЗ. Физер Л., Физер М. Стероиды. —М.: Мир. 1964. —С. 804–810.
14. Ханкоева А.И., Духанин А.С., Таленко-Ярошевский П.А. Механизмы гистамининдуцированного подъема уровня Са+2 в кардиоцитах, относительная эффективность блокаторов гистаминовых рецепторов // Бюл. эксперим. биол. и мед. —1997. —N 4. —С. 414–416.
15. Habermehl G., Preusser H.J. Antimikrobielle Aktivitat von Amphibien —Hautdrusen-Sekreten. II Substanzen, aus Leptodactylus pentadactylus // Z. Naturforach. —1970. —Bd. 25, N 12. —S. 1451–1452.
16. Daly J.W., Witkop B. Chemistry and pharmacology of frog venoms // Venomous Animal. Their Venoms. —1971. —N 2. —P. 497–519.
17. Daly J.W., Caceres J., Moni R.W. et al. Prog secretions and hunting magic in the upper Amazon. Identification of a peptide that interacts with adenosine receptor // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. —1992. —V. 89. —P. 10960–10963.
18. Isolation, purification and partial characterization of haemolytic protein from Bidder's organ of toad Bufo melanostictus (Schneider) / A.Gomes, M.I.Alam, B.Auddy, S.C.Dasgupta // Indian J. Exp. Biol. —1994. —V. 32, N 2. —P. 119–123.
19. A lethal cardiotoxic protein isolated from Bidder's organ of common Indian toad Bufo melanostictus Schneider / A.Gomes, M.I. Alam, D.C.Muhri, B.Auddy, et al. // Indian J. Exp. Biol. —1996. —V. 34, N 3. —P. 211–215.
20. Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б. Зоотоксикология. Ядовитие животные и их яды. —М.: Высшая школа, 1985. —С. 185–199.
21. Пигульский С.В. Ядовитые животные. Токсикология позвоночннх. —Л.: Медицина, 1966. —С. 1–84.
22. Павловский Е.Н. Ядовитые животные и их значение для человека. —М. —Л.: Госиздат РСФСР, 1931. —322 с.
23.Bufo marinus Digitalis-like and vasoconstrictor effects of endogenous digoxin-like factor(s) from the venom of Bufo marinus toad / A.Y.Bogrov, N.J.Roukouatkina, O.V.Fedorova, A.G.Pinaev, M.V.Ukhanova // Eur. J. Pharmacol. —1993. —V. 234, N 2/3. —P.165–172.
24. Захаров В.И. Жабий яд (зкспериментальные исследования). Кишинев: Картя Молдовеняска. I960. —164 с.
25. Орлов Б.Н. Физиологический анализ нейротропных свойств животных ядов : автореф..... д-ра мед. наук : 14.00.25. —Саратов. —1972. —360 с.
26. Ошевенский Л.В., Козлова Н.Б. К механизму кардиотонического действия очищенного препарата жабьего яда // Механизм действия зоотоксинов. —Горький. 1983. —С. 24–31.
27. Орлов Б.Н., Крылов В.Н. К анализу действия яда жабы на деятельность сердца теплокровных животных // Экспериментальная и возрастная кардиология. — Владимир. —1971. —Ч. 2. —С. 207–208.
28. Орлов Б.Н., Крылов В.Н. Исследование кардиотропннх свойств жабьего яда. // Механизм действия биологически активных веществ. —Горький, 1974. —Т. 3. —С. 76–83.
29. Крылов В.Н. Физиологический анализ кардиотропного действия некоторых животных ядов : Автореф. дис.... канд. мед. наук, Горький. —1974. —160 с.
30. Орлов Б.Н., Крылов В.Н., Корягин А.С. О механизмах действия яда жабы на деятельность сердца // Состояние и регуляция функций в здоровом организме человека и животных. —Владимир, 1975. —Ч. 1. —С. 177–180.
ЗІ. Механизм кардиотонического действия сердечних гликозидов /Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. —Л.: Медицина, 1968. —202 с.
32. Крылов В.Н., Юнина Л.В., Лысова И.И. К анализу кардиотропных свойств жабьего яда и некоторых его фракций // Механизм действия зоотоксинов. —Горький, 1974. —N 5. —С. 150–154.
33. La Barre J., Ishizaka 0., Apropos des proprietes cardiotoniques et circulatoires de la Chinobufagin // Bull. Acad. med. Belg. —1974. —V. 129, N 5. —P. 363–382.
34. Experimental and clinic studies of Resibufogenin / Iwatsuki К., Yuga T., Kataoka Y., Sato К. // Tohoku J. Exp. Med. —19б5. —V. 86, N 2. —P. 93–101.
35. Okada M., Suga T. // Asian. Med. J. —1962. —V.5, N 7. —P. 10.
З6.Хефтман Э. Биохимия стероидов. —М.: Мир, 1972. —190 с.
37.Shigei T., Ishikawa N., Tsuriu H. Cardiotonic activities of some new type of bufodienolide- and cardenolide-conjugates // Jap. J. Pharmacol. —1976. —V. 26, N 141. —P.208.
38.Захаров В.И. Жабий яд (экспериментальное исследование). —Кишинев: Картя Молдовеняска, I960. —214 с.
39. Okada M., Ishikhara T. Pharmacology of the principles isolated from Senso (Ch'an Su), the dried venom of the Chinese toad (Report 2.). On the nicotine-like action of bufotenidine // Ann. Rets. ITSUU Lab. —1957. —N 8. —P. 30–31.