|
ТОКСИКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ УДК 615.262.1-02:616.61 ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА НЕФРОТОКСИЧНОГО ВПЛИВУ НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ - СЕЛЕКТИВНИХ ТА НЕСЕЛЕКТИВНИХ ІНГІБІТОРІВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗИ-2 Н.О. Пентюк Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова В Україні зареєстровано більше 7 млн. хворих на ревматичні захворювання, які вимагають постійного застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Препарати цього ряду широко використовуються в неврологічній, гінекологічній, хірургічній практиці, що ще більше розширює контингент їх потенційних споживачів. Тривалий прийом НПЗП небезпечний розвитком побічних ефектів, серед яких важливе місце належить нефротоксичності. Так, наприклад, більше 30 % випадків мембранозної нефропатії пов'язано з прийомом НПЗП [1]. Молекулярні механізми негативного впливу НПЗП на функцію нирок остаточно не з'ясовані, хоча не виникає сумнівів, що він пов'язаний з втручанням в регуляцію ниркового кровообігу та токсичною дією на клітини канальців [2, 3]. Проблема НПЗП-індукованої нефропатії є актуальною також у зв'язку з діагностичними труднощами, пов'язаними з неспецифічністю клінічної картини, тривалим безсимптомним перебігом і маніфестацією хвороби лише на стадії хронічної ниркової недостатності. На жаль, рутинних загальноклінічних методів дослідження функції нирок не достатньо для діагностики латентних стадій НПЗП-нефропатії, що не дозволяє практичним лікарям адекватно контролювати безпечність фармакотерапії НПЗП. Метою дослідження було порівняння впливу нестероїдних протизапальних препаратів — селективних і неселективних інгібіторів циклооксигенази-2 на функцію нирок, дослідження впливу індометацину на обмін оксиду азоту та виявлення ранніх маркерів токсичного ураження нирок при прийомі НПЗП. Матеріали та методи дослідження Було обстежено 95 хворих з захворюваннями суглобів, більшість з яких становили хворі на ревматоїдний артрит (51 особа), 11 хворих стараждали на реактивний артрит, 18 — на поширений остеоартроз, 8 — на ревматизм, та 7 хворих — на хворобу Бехтерева. Середній вік хворих становив 49,6±5,1 років і коливався від 17 до 73 років. Більшість обстежених (59 із 95) складали жінки. Пацієнти з захворюваннями суглобів були поділені на кілька груп в залежності від прийому НПЗП: "індометацин", "диклофенак натрію", "німесулід", "мелоксикам". З метою оцінки впливу НПЗП на стан клубочкового апарату нирок визначали швидкість клубочкової фільтрації за кліренсом ендогенного креатинину після одноразового прийому індометацину, диклофенаку натрію, мелоксикаму та німесуліду. Паралельно з визначенням клубочкової фільтрації проводили визначення концентрації метаболітів оксиду азоту в плазмі крові за реакцією Гріса до і після прійому індометацину. Для оцінки токсичного впливу НПЗП на канальцевий апарат нирок визначали екскрецію з сечею ферментів гама-глутамілтрансферази, арілестерази, альдолази, аланін- та аспартатамінотрансферази в процесі двотижневої терапії індометацином, діклофенаком натрію, мелоксикамом та німесулідом. Як відомо, збільшення активності ферментів в сечі відображає порушення цілісності облямівки ниркового епітелію, руйнування мембран і вивільнення лізосомальних і цитоплазматичних ферментів [4]. Активність ферментів визначали в другій ранковій порції сечі відомими методами [5-7]. Результати та їх обговорення Як свідчать дані, наведені в табл. 1, одноразовий прийом хворими індометацину в середньодобовій дозі 75 мг привів до суттєвого, майже на 30 %, зменшення діурезу, зростання концентрації креатиніну в крові на 22 % та різкого зменшення швидкості клубочкової фільтрації (до 64 % від початкової величини). Зменшення дози індометацину до 50 та 25 мг викликає менші за величиною, але статистично вірогідні зміни фільтраційної функції нирок — падіння кліренсу ендогенного креатиніну складало 21 та 15 %, відповідно. Тобто індометацин навіть в стандартній разовій дозі 25 мг здатний пригнічувати процеси фільтрації в нирках. Падіння величини клубочкової фільтрації відбувається головним чином за рахунок зменшення діурезу, що підтверджується посиленням кореляційного зв'язку між величиною клубочкової фільтрації та діурезом (коефіцієнти кореляції до та після прийому індометацину становили, відповідно, 0,48 та 0,60). Одноразове введення диклофенаку натрію в середньодобовій дозі 100 мг мало менший, ніж введення індометацину, вплив на процес фільтрації в нирках: діурез зменшився на 19 %, рівень креатиніну зріс на 18 %, а швидкість клубочкової фільтрації складала 80 % від початкової величини. Мелоксикам в дозі 15 мг та німесулід в дозі 200 мг достовірно не впливали на діурез, рівень креатиніну в крові та зменшували швидкість клубочкової фільтрації в середньому лише на 11 %, що свідчить про менший, ніж у індометацину та діклофенаку, вплив на процеси фільтрації в нирках. Негативний вплив індометацину та діклофенаку на гломерулярну фільтрацію швидше за все пов'язаний зі здатністю інгибувати циклооксигеназу, яка каталізує біосинтез простагландінів і має важливу роль у регуляції ниркового кровоплину та клубочкової фільтрації. Індометацин переважно інгибує ЦОГ-1 і, на відміну від інших НПЗП, має пряму вазоконстрикторну дію та здатний потенціювати ефект інших вазоконcтрикторів [8]. Диклофенак натрію еквіпотенціально інгибує ЦОГ-1 і ЦОГ-2, а мелоксикам та німесулід переважно інгибують ЦОГ-2. Донедавна вважалось, що ЦОГ-2 в нирках в нормальних умовах відсутня і з'являється лише при запаленні, однак нещодавно ЦОГ-2 ідентифікували в подоцитах клубочків (де ідуть процеси ультрафільтрації) і висхідному коліні канальців (де відбувається транспорт іонів) у здорових людей. Крім того і селективні інгібітори ЦОГ-2 здатні зменшувати екскрецію натрію та метаболітів простагландинів, що свідчить про системну роль цієї ізоформи ЦОГ у синтезі простагландинів [9, 10]. Тому не можна однозначно вважати, що саме інгібування ЦОГ-1 спричиняє зменшення швидкості гломерулярної фільтрації. Не виключено, що індометацин втручається і в інші ланки регуляції кровообігу в нирках, зокрема впливає на обмін оксиду азоту. Встановлено, що введення 75 мг індометацину викликає значне зменшення вмісту метаболітів оксиду азоту — нітритів та нітратів в сироватці хворих (їх сумарна кількість зменшилась з 0,327±0,05 до 0,124±0,03 мкг/мл), причому падіння їх концентрації тісно корелювало зі зменшенням швидкості клубочкової фільтрації (r=0,89). Це свідчить, що індометацин не лише інгибує синтез вазоділататорних ПГ в нирках, зменшуючи нирковий кровоплин і в наступному клубочкову фільтрацію, але й втручається в інші ланки регуляції, зокрема систему оксиду азоту. Нами також було досліджено вплив НПЗП на стан канальцевого апарату нирок хворих. Дослідження рівня ензимурії свідчить, що у більшості хворих з захворюваннями суглобів (30 із 37), які на протязі 14 днів отримували індометацин в дозі 75-100 мг/добу, значно зросла активність гама-глутамілтрансферази (ГГТ) — ферменту, який локалізований в облямівці проксимальних канальців. У одного хворого після прийому індометацину в дозі 150 мг на добу на протязі 14 днів активність ГГТ зросла майже в 30 разів. В середньому активність ГГТ зросла більше, ніж у 4 рази (табл. 2). Активність арілестерази в сечі мала тенденцію до зростання у половини пацієнтів, які лікувались індометацином, однак у решти залишалась незмінною або навіть зменшувалась. В середньому рівень ензимурії арілестерази зріс майже в 1,5 рази. Активність фруктозо-1-фосфатальдолази в сечі зросла у 80 % обстежених хворих, в середньому у 2 рази. Активність аланін- та аспартат-амінотрансферази (переважно локалізовані в облямівці дистальних та лізосомах клітин проксимальних канальців, відповідно) зросла в середньому у 2,5 рази. Застосування диклофенаку натрію в дозі 100 мг/добу на протязі 2 тижнів мало менший вплив на рівень ензимурії вивчених ферментів. Активність ГГТ у сечі зросла у 2,5 рази, активність альдолази та трансаміназ зросла приблизно у 1,5 рази. В той же час застосування диклофенаку натрію не впливало на рівень ензимурії арілестерази. Двотижневе застосування німесуліду (200 мг/добу) та мовалісу (15 мг/добу) не спричинило суттєвих змін активності ГГТ, арілестерази, альдолази і навіть дещо зменшило активність трансаміназ в сечі обстежених нами хворих. Таким чином, найчутливішим маркером ураження нирок при терапії НПЗП з усіх вивчених нами ферментів виявися рівень ГГТ-ензимурії. Визначення активності арілестерази в сечі виявивилось найменш придатним для прогнозування нефротоксичності НПЗП через низький і нестабільний рівень цього ферменту в сечі. Висновки 1. Одноразовий прийом індометацину викликає дозозалежне зменшення швидкості клубочкової фільтрації у хворих з захворюваннями суглобів в основному за рахунок зменшення діурезу, причому падіння швидкості клубочкової фільтрації тісно корелює зі зменшенням концентрації нітратів і нітритів в крові. Диклофенак натрію менше, ніж індометацин, впливає на процеси фільтрації, а селективні інгібітори циклооксигенази-2 мелоксикам і німесулід практично їх не змінювали. 2. Індометацин, в меншій мірі диклофенак натрію, спричиняють токсичний вплив на епітелій канальців нирок, що проявляється зростанням рівня ензимурії після двотижневого застосування терапевтичних доз цих препаратів. Мелоксикам та німесулід мало впливають на сечову екскрецію ферментів. 3. Найбільш чутливим маркером ураження нирок при терапії НПЗП є активність гама-глутамілтрансферази в сечі. Альдолаза та трансамінази є менш чутливими маркерами, а актівність арілестерази в сечі мало придатна для моніторингу нефротоксічної дії НПЗП. Література |