УДК 615.277.4:616.006

CОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ОНКОГЕННОЙ ОПАСНОСТИ ПЕСТИЦИДОВ И АГРОХИМИКАТОВ

Е.А. Баглей, д.м.н., Г.Н. Бахишев, д.б.н.

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И.Медведя, г. Киев, Украина

Увеличение производства продуктов питания требует использования интенсивных сельскохозяйственных технологий, обязательным компонентом которых являются применение пестицидов и агрохимикатов. Безопасность использования пестицидов и агрохимикатов невозможно обеспечить без оценки потенциальной онкогенной опасности химических веществ, входящих в состав этих препаратов [1].

Оценка потенциальной онкогенной опасности пестицида для человека состоит из двух этапов. Сначала проводится качественная оценка канцерогенных свойств составляющих препарата и прежде всего его действующего вещества по отношению к человеку. На втором этапе количественно оценивается степень риска применения пестицида в конкретных условиях работы на соответствующих культурах, а также определяется вероятность проявления эффекта через продукты питания, воду и воздух.

В основу общей качественной оценки потенциальной онкогенной опасности пестицида для человека на первом этапе используются результаты экспериментальных исследований. Несмотря на многочисленные попытки в течении последнего десятилетия применять различные методы, позволяющие ускорить и удешевить изучение канцерогенной активности, а также критические замечания в отношении трактовки результатов, полученных в хронических экспериментах на грызунах, последние попрежнему остаются основой для оценки канцерогенной активности химических соединений. Оценка канцерогенной активности проводится на основании комплексного анализа значений таких критериев, как частота опухолей, длительность латентного периода, множественность опухолей, соотношения злокачественных и доброкачественных опухолей.

Проведение экстраполяции полученных в эксперименте данных на человека с целью оценки онкогенной опасности невозможно без представлений о механизме канцерогенного действия вещества. Поэтому, в настоящее время, при выявлении канцерогенного действия пестицида проводится изучение механизма канцерогенеза. Известно, что в зависимости от преобладания в механизме канцерогенеза генотоксического или промоторного действия используются различные методические подходы оценки риска канцерогенного фактора с применением соответственно беспороговой и пороговой моделей.

Заключение о генотоксичности канцерогена не всегда можно сделать на основании результатов изучения мутагенной активности пестицида. Применяемые методы не позволяют оценить вероятность индукции соматических мутаций в органах мишенях канцерогенного действия. Необходимо применение специальных методов исследования. К ним относятся методы оценки непосредственного взаимодействия канцерогена или его метаболитов с ДНК клеток органов мишений, методы определения повреждения структуры ДНК [2]. Особого внимания заслуживают методы определения генотоксического действия в моделях, использующих различные клетки человеческих тканей.

Среди методов оценки промоторного действия канцерогенных веществ представляется целесообразным использование бромдезоксиуридинового теста, который хорошо зарекомендовал себя при оценке пролиферативной активности клеток. Достаточно адекватные результаты можно получить с помощью ранее применяемых методов оценки пролиферативной активности, а также метода НДЕА-гепатэктомия.

На основе тестов определения генотоксических и промоторных свойств химических веществ разработан ряд кратко- и среднесрочных методов качественой оценки канцерогенной активности химических веществ. Многие из них были апробированы в нашей лаборатории при оценке канцерогенной активности пестицидов и агрохимикатов [2, 4]. В результате этой апробации разработаны наиболее оптимальные батареи тестов и разработаны показания к их применению при оценке онкогенной опасности пестицидов и агрохимикатов. Эти материалы неоднократно докладывались на отечественных и международных конференциях и получили положительную оценку [3].

Качественную оценку канцерогенной активности невозможно сделать без глубокого экспертного информационного анализа токсикологических свойств как данного препарата, так и близких по структуре химических соединений, а также эпидемиологических исследований. Объем современных токсикологических исследований пестицидных препаратов позволяет получить информацию о наличии различий токсического действия на самцов и самок различных видов животных, мишени токсического действия, влиянии вещества на ферментативные системы, обеспечивающие метаболизм ксенобиотиков, наличии потенциальной генотоксичности, распределении вещества и его метаболитов среди тканей организма, возможности инициациии свободнорадикальных процессов, влиянии на иммунную и эндокринную системы организма, а также процессы дифференцировки клеток. Вспомогательное значение имеет анализ данных различных представителей химического класса веществ, к которым относится изучаемый препарат, сведений о канцерогенной и мутагенной активности встречающихся в препарате примесей.

Особое значение для оценки онкогенной опасности химического вещества, в том числе и пестицида, для человека имеют эпидемиологические данные о связи между воздействием этого вещества на людей и их онкологической заболеваемостью. К сожалению, корректно доказать наличие такой связи для конкретного препарата в условиях производства или применения пестицидов и агрохимикатов, исключив при этом воздействие других факторов, не представляется возможным. В настоящее время установлена связь между онкозаболеваемостью и воздействием препаратов мышьяка и ДДТ. Вместе с тем эксперты МАИР не смогли выделить какой-либо препарат и установить связь онкозаболеваемости фермеров с применением инсектицидов вообще [5]. В литературе имеются противоречивые данные о связи между использованием феноксигербицидов и увеличением заболеваемости лимфомой. Имеющиеся эпидемиологические данные должны рассматриваться в комплексе с результатами экспериментальных исследований. На стыке таких работ возникла новая область — молекулярная эпидемиология, которая в ближайшем будущем существенно повысит точность и однозначность эпидемиологических данных.

На основании полученной информации пестицид относят к одному из четырех классов опасности в соответствии с действующей в Украине гигиенической классификацией пестицидов по степени опасности для человека (ДСанПіН 8.8.1.002-98)

Количественная оценка онкогенной опасности пестицида осуществляется на основании данных о дозозависимости эффекта, экстраполяции эффективних дозовых уровней в область малых доз, наличии NOEL [6]. Обычно кривая доза-онкогенный эффект носит S-образный характер. Кривая плавно выходит из точки, соответствующей нулевому превышению эффекта над спонтанным фоном и с увеличением дозы начинает изгибаться. Однако, имеются случаи, когда такая зависимость нарушается — с возрастанием дозы эффективность канцерогена уменьшается и степень приращения эффекта на единицу дозы снижается. Это может быть связано с присутствием различных примесей в препарате или другими причинами, которые должны быть тщательно проанализированы.

Препараты, канцерогенное действие которых обусловлено эпигенетическим механизмом действия, пороговый механизм которого доказан экспериментально и установлен соответствующий NOEL, регламентируются по общетоксикологическим принципам [6]. ДСД устанавливается по лимитирующему признаку с введением дополнительного коэффициента безопасности от 2 до 10 в зависимости от доказанности порогового механизма канцерогенного действия препарата.

Пестициды, в основе механизма канцерогенного действия которых преобладает генотоксический эффект или не совсем ясен механизм канцерогенного действия, регламентируются с помощью беспороговой многостадийной математической модели канцерогенеза. На основании данных хронических экспериментов с помощью этой модели устанавливается фактор онкогенного потенциала Q*, в последнее время его обозначают как фактор наклона зависимости доза-эффект CPS или SF. Этот показатель характеризует угол наклона в нижней линейной части зависимости доза-эффект и представляет собой 95 % верхний доверительный интервал для вероятности развития опухоли в течение времени, адекватному 70 летнему периоду жизни человека при ежесуточном поступлении в организм 1 мг/кг массы тела канцерогена. Единицей измерения фактора онкогенного потенциала служит величина мг/(кг•сут)^-1. С помощью этого показателя легко устанавливается величина риска возникновения опухоли при воздействии остатков пестицида, а также может быть расчитана ДСД с соответствующим риском. Обычно в качестве пороговых допускаются концентрации на уровне канцерогенного риска 10^-6—10^-5. SF пестицидов устанавливается в эксперименте при пероральном пути поступления. Для ингаляционного пути поступления он может быть расчитан на основе экстраполяции данных с одного пути поступления на другой.

Другими количествеными параметрами оценки онкогенного риска являются показатели единичного риска (UR), характеризующие значение риска для одной единицы концентрации вещества в объекте окружающей среды. В настоящее время используются два показателя — единичный риск для питьевой воды, UR_о, и единичный риск для атмосферного воздуха, UR_i. Эти показатели расчитываются путем деления величины SF на массу тела человека (70 кг) и объем суточной легочной вентиляции (20 м³/сут) или объем суточного потребления воды (2 л/сут). Значения UR позволяют прогнозировать величины риска развития опухолей при конкретных значениях экспозиции. Например, если средняя ежедневная концентрация пестицида, воздействующая на человека на протяжении 70 лет жизни, составляет С (в мкг/л для воды или в мкг/м³ для воздуха), то индивидуальный риск (дополнительный к фоновому) составит UR x С. Умножив значения индивидуального риска на численность популяции, контактирующюю с конкретным пестицидом, расчитывается популяционный риск.

В США для всех пестицидов независимо от механизма действия расчитаны эти количественные показатели онкогенного риска. Для планирования и контроля эффективности профилактических мероприятий используется показатель RBC — допустимая концентрация вещества в среде, потенциально связанная с определенным пороговым риском. В качестве такого порогового уровня обычно принимается риск 10^-6. На основании этих методических подходов в США принята система, включающая 3 сигнальных уровня: при рисках менее 10^-6, а в некоторых штатах 10^-5 (низкая приоритетность) дополнительных вмешательств не требуется; при рисках от 10^-6 до 10^-4 (средняя приоритетность) необходимо провести регламентационные мероприятия, направленные на снижение уровня риска; при рисках, более 10^-4 (высокая приоритетность), требуется проведение углубленных исследований по оценке риска для здоровья и одновременное осуществление экстренных мероприятий по снижению риска.

С помощью этой методики [7] определен онкогенный риск, который может быть связан с пожизненным воздействием химических веществ на уровне официально утвержденных ПДК в атмосферном воздухе населенных мест и в воде водоемов. При анализе 37 химических канцерогенов, нормированных в атмосферном воздухе, и 87 соединений, нормированных в воде водоемов, соответствено только у 19 % и 10,5 % веществ величина риска была на уровне 10^-5 и ниже. Отмечается, что у веществ, канцерогенные эффекты которых учитывались при гигиеническом нормировании, величина риска норматива находится на уровне 10^-5. Среди факторов, встречающихся в составе агрохимикатов и пестицидов, следует обратить внимание на ПДК в атмосферном воздухе мышьяка, кадмия, линдана и на ПДК в воде водоемов алахлора, дихлофоса, мышьяка, нитрофена. Следует отметить, что ряд препаратов в Украине давно уже запрещен, а некоторые нормативы ужесточены, как например для атразина в воде водоемов, онкогенный риск которого 6,3x10^-6.

С помощью данной методики был оценен онкогенный риск принятых в Украине ДСД для препаратов второго класса опасности по критерию — канцерогенность (таблица). Следует отметить, что онкогенный риск ДСД ряда препаратов превышает 10^-4. Это в основном старые препараты, при нормировании которых не учитывалась их канцерогенность. Величина риска норматива препаратов с учетом канцерогенности находится на уровне 10^-5.

Применение данного подхода приводит к ужесточению существующих гигиенических нормативов. Вместе с тем ряд препаратов имеет хорошо обоснованный пороговый механизм канцерогенного действия и не нуждается в ужесточении их гигиенических нормативов. Эта методика должна применяться при гигиеническом нормировании препаратов, обладающих генотоксическим действием, или препаратов, механизм канцерогенного действия которых не изучен. Такого рода подходы могут быть полезны для индикаторной оценки опасности для здоровья человека воздействия нескольких факторов, среди которых имеются канцерогенные вещества, и оценке гигиенических нормативов. При использовании методики следует учитывать статус данного канцерогена в данный период времени, его класс опасности и механизм действия, репрезентативность данных, на основании которых был расчитан фактор наклона SF, возможность потенцирования эффекта, конкретная или предполагаемая доза воздействия человека.

Таким образом, подготовка общего заключения об опасности пестицидов и агрохимикатов для здоровья человека невозможна, с одной стороны, — без комплексного анализа изучения его канцерогенной активности, а с другой, — определения онкогенного риска воздействия этого препарата на человека при его применении.

Литература
1. Каган Ю.С. Токсикологические аспекты исследования новых пестицидов. Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. —1988. —Т. 33, N 6, —С. 624–631.
2. Kornuta N., Bagley E., Nedopitanskaya N. Genotoxic effects of pesticides // J. Environm. Path. Toxicol. and Oncology. —1996, —V. 15, N 2–4. —P. 75–78.
3. Недопитанська Н.М. Експериментальні підходи до вивчення канцерогенної активності пестицидів. У кн. Актуальні проблеми екогігієни і токсикології. Матеріали науково-практичної конференції "Актуальні проблеми екогігієни і токсикології." 28–29 травня 1998 р. част.1, Київ, 1998. —С. 186–195.
4. Nedopytanska N.N., Bagliy E.A., Reshavska O.V. New approaches to research of oncogenic activity of pesticides // Toxicol. Letters–1998. —Suppl. 1/95. (Abstracts of the International Congress of Toxicology —ICT YIII, Paris, 5–9 July, 1998.) —P. 148.
5. IARC. Monographs on the evaluation of carcinogenic risk of chemicals to humans. V. 53 Occupational exposures in insecticide application and some pesticides. — Lyon, France. —1991. —612 p.
6. U.S. EPA. Proposed Guidelines for Carcinogen Risk Assessment. EPA/600/P-92/003C. Washington: U.S. Environmental Protection Agency, 1996.
7. Проблема оценки канцерогенного риска воздействия химических загрязнений окружающей cреды // Гиг. и санитар. —1998. —N 1. —С. 29–34.