УДК 615.9:632.95 - 08

ТОКСИКОЛОГИЯ ДИНИТРОФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ЛЕЧЕНИЕ ВЫЗВАННЫХ ИМИ ОТРАВЛЕНИЙ (обзор)

Д.С. Кравец, Е.Л. Левицкий, д.б.н., Е.В. Сичанова, к.м.н.

Луганский государственный медицинский университет, Луганск
Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев

В настоящее время в сельском хозяйстве широко применяется большое количество пестицидов для борьбы с вредителями, сорняками и болезнями культурных растений. Предпочтение отдается соединениям, обладающим универсальным пестицидным действием. Такими свойствами обладают 2,4-динитропроизводные фенола (динитрофенолы) [1]. Универсальность их действия заключается в том, что они обладают выраженным гербицидным, акарицидным, фунгицидным, инсектицидным и дефолиантным эффектами [1, 2].

По токсичности для теплокровных [1—3] пестициды динитрофенольного ряда, в соответствии с классификацией Л.И. Медведя [4], относятся к группам сильнодействующих и высокотоксичных веществ, обладающих способностью к материальной и функциональной кумуляции. Согласно ГОСТ 12.1.007-76, ДНОК — очень опасное (I класс опасности) соединение для человека; 2,4- ДНФ и диносеб также являются пестицидами того же класса опасности для человека, а акрекс относится ко II классу (высокоопасное вещество) [4, 5].

В мировой литературе имеются многочисленные, хотя и несистематизированные сведения о токсичности динитрофенольных соединений при поступлении их в организм теплокровных через рот, органы дыхания, кожу и слизистые оболочки. В эксперименте получены данные о степени токсичности динитрофенолов для мышей, крыс и человека при пероральном введении [6].

Клиническая картина пероральной интоксикации экспериментальных животных динитрофенолами в изоэффективных дозах во многом обусловлена механизмом их токсического действия и характеризуется вялостью, одышкой, слюнотечением, слизистым отделяемым из носа, тремором, атаксией и судорогами. При этом имеет место учащенное и затрудненное дыхание, а также значительное повышение температуры тела [2]. При пероральном введении ДНОК в дозе, соответствующей ЛД₅₀, первые признаки интоксикации развиваются уже через 5 мин после введения препарата, максимальная гибель животных наблюдается уже в первые 3 часа. Если животное пережило острую интоксикацию в течение первых 6 ч от момента введения яда, то быстро наступает улучшение общего состояния [7].

При попадании ДНОК на кожу раздражающего действия не выявлено, но развивается общая интоксикация в результате быстрого всасывания вещества в кровь [8].

Одно- и многократное поступление динитрофенолов в организм теплокровных животных приводит к глубоким и подчас необратимым морфологическим изменениям практически всех внутренних органов и головного мозга [9]. Комплексное морфологическое исследование, включающее данные электронной микроскопии и ультраструктурометрического анализа, выявило деструктивные изменения мембран ядра, митохондрий [10], гладкого и гранулярного эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, которые формируются в ранние (через 30 мин) сроки интоксикации и находятся в прямой зависимости от степени токсичности динитрофенолов [10, 11].

Генерализованное нарушение мембранных структур клетки, вплоть до появления миелиновых фигур, наиболее выражены через 6 ч после поступления ксенобиотиков в организм животных [12].

Еще в 70-е годы Е.Н. Буркацкая [2] показала, что механизм токсического действия пестицидов динитрофенольного ряда обусловлен разобщением окислительного фосфорилирования. Это обусловлено протонофорными свойствами динитрофенолов [13]. Подавление эстерификации неорганического фосфора при этих интоксикациях также способствует снижению синтеза макроэргов [13, 14], что приводит к активации клеточного дыхания и уменьшению потенциала мембраны митохондрий [15]. В результате угнетения активности АТФ-азы [16] и связанным с этим уменьшением использования энергии макроэргами, происходит резкое повышение температуры тела [15, 17].

В литературе [17, 18] накоплено значительное количество сведений о влиянии динитрофенолов на функциональное состояние жизненно важных органов и систем организма.

Так, 2,4-ДНФ и его алкилпроизводные вызывают "тепловой взрыв", который способен потенцировать калоригенный эффект катехоламинов [13]. Уже в первые минуты интоксикации наблюдается повышение скорости кровотока с одновременным снижением напряжения кислорода в тканях. Ряд авторов [17, 18] указывает на значительные изменения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем организма: нарушение сердечного ритма, снижение сократительной способности миокарда, тахикардия, гипертензия, тахипноэ.

Усиление функции внешнего дыхания у животных под воздействием динитрофенолов отдельными авторами [19] расценивается как компенсация недостаточной продукции макроэргов в результате резкого угнетения процесса окислительного фосфорилирования [20, 21]. Наблюдается также уменьшение содержания в тканях некоторых аминокислот (глутаминовая и аспарагиновая), непосредственно связанных с циклом трикарбоновых кислот [21, 22].

Bordas E., Zeil A. [23] обнаружили глобулярные, тубулярные и интерстициальные изменения в почках, дистрофические нарушения в коре надпочечников у крыс, которым ежедневно в течение 90 дней вводили внутрь диносеб в дозе, соответствующей 1/10 ЛД₅₀. Одновременно были обнаружены разнонаправленные изменения содержания калия и магния в сыворотке крови и органах [24]. Повышение содержания натрия в плазме крови и внутренних органах приводит к увеличению содержания внеклеточной и уменьшению внутриклеточной воды, чем объясняются клинические симптомы отравления, характерные для гипернатриемии [25, 26].

В литературе имеются данные [27—30] о гемато- и гепатотоксичности ДНОК, полученные на культурах гепатоцитов и кроветворных клеток костного мозга крыс. Пестицид в концентрации 200 мг/кг при инкубации 7—14 дней вызывает разрушение клеток или блокаду митозов.

Влияние динитрофенольных соединений на белковый обмен заключается в торможении синтеза белка и других реакций метаболизма [27, 31]. Количество a,b,g- глобулинов изменяется неодинаково [31].

Разнонаправленные изменения ряда биохимических показателей в условиях интоксикации различными представителями динитрофенолов требуют особого внимания исследователей при изыскании и разработке новых путей патогенетической терапии. Уже на ранних стадиях интоксикации активность трансаминаз, альдолазы, пероксидазы в сыворотке крови изменяется также разнонаправлено — трансаминаз и альдолаз повышается, а каталазы и пероксидазы, напротив, — снижается [28]. Результаты исследований других авторов [13, 31] доказывают мембраноповреждающее действие ДНОК на гепатоциты. Гибель печеночных клеток [32] происходит из-за истощения внутриклеточного глутатиона и не связана с внутриклеточным увеличением [Са²⁺] [33].

По данным [32, 34], разобщение окислительного фосфорилирования и набухание митохондрий, имеющие место при ДНОК-интоксикации, могут быть также и следствием действия продуктов распада липидных перекисей, в частности, продуктов окисления ненасыщенных жирных кислот, содержание которых повышается [13, 29]. Так, уровень первичных и вторичных продуктов ПОЛ в первые 0,5 ч интоксикации изменяется преимущественно за счет накопления первичных (диеновые конъюгаты и гидроперекиси) продуктов ПОЛ с последующим интенсивным образованием ТБК-продуктов [28, 32]. Продукты ПОЛ обладают выраженным повреждающим действием на структурно-функциональное состояние биомембран, изменяя их состав, проницаемость, активность мембраносвязанных ферментов [30, 35, 36].

Методом ЭПР-спектрометрии [7, 22] установлено, что интоксикация динитрофенолами вызывает существенное снижение содержания мембраносвязанных железосульфопротеидных комплексов митохондрий, свободных радикалов, а также цитохром-с-оксидазы и цитохрома Р-450 с одновременным образованием нитрозильных комплексов железа в печени. Показано также [7, 21, 27] изменение пула основных компонентов аденилнуклеотидной и никотинамидной систем, что приводит к резкому нарушению энергетического гомеостаза и угнетению функционирования естественных путей детоксикации организма.

Изменения со стороны крови при интоксикации динитрофенолами характеризуется существенным ускорением СОЭ, уменьшением содержания эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитозом [8, 35].

Данные литературы об отдаленных последствиях действия динитрофенольных пестицидов разрознены и немногочисленны. Исследованиями Hrelia c соавт. [37] показано, что действие ДНОК на различные штаммы S. typhimurium в присутствии или отсутствии метаболической активации вызывает увеличение частоты ревертантов, не зависящее от уровня воздействия и дозы. Инкубирование ДНОК со штаммом Д7 Saccharomyces cerevisiae повышает частоту митотических рекомбинаций. Введение ДНОК в дозах 80—25 % от ЛД₅₀ крысам вызывает увеличение частоты хромосомных аберраций в клетках костного мозга животных обоего пола, пропорциональное введенной дозе и наиболее выраженное через 24 ч после введения яда. Аберрации индуцировали 2,4-динитрофенолом и на культурах человеческих клеток (ТК6, Nal) [38].

Имеются сведения об эмбриотропном [39] и тератогенном действиях 2,4-динитрофенола и его производных в зависимости от качества получаемого крысами рациона [39, 40]. Сообщается о снижении общего количества сперматозоидов и небольшом увеличении содержания атипичных форм в семенниках крыс под действием диносеба [7].

Изучение процессов токсикокинетики имеет большое значение для решения вопросов диагностики, профилактики и терапии интоксикаций. У экспериментальных животных ДНОК быстро всасывается при поступлении через дыхательные пути, пищевой канал и кожу.

В соответствии с данными [41], одной из основных реакций первой фазы биотрансформации динитрофенолов является восстановление одной или двух нитрогрупп до аминогрупп, что следует рассматривать как один из путей детоксикации соединений в условиях организма.

Результаты исследований [41] показали, что мишенью реакций окисления ДНОК могут быть метильные группы, которые содержатся в бензольном ядре соединения и гидроксилируются с дальнейшим окислением соответствующего карбинола в кислоту с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Наряду с метильными группами гидроксилированию подвергаются другие алкильные цепи динитрофенольных соединений. Это положение в равной степени относится и к изобутильному радикалу диносеба [42].

Весьма важным как в теоретическом, так и практическом отношениях следует считать получение экспериментального доказательства того, что монооксигеназная система печени принимает участие в метаболизме не только липид-, но и водорастворимых динитрофенольных пестицидов [43].

Исследованы продукты биотрансформации диносеба в моче крыс. Метаболиты данного пестицида обнаружены в кишечнике крыс. Это свидетельствует о том, что динитрофенолы выводятся из организма как с мочой, так и с жёлчью [7, 44, 45].

Естественным механизмом защиты организма от воздействия динитрофенольных соединений в процессе их биотранспорта является обратимое комплексообразование с сывороточным альбумином, включающее элементы распознавания яда рецепторными участками молекулы белка и её конформационной адаптации на уровне третичной структуры [37, 43, 46—48]. Авторами цитируемых работ установлено, что процесс взаимодействия динитрофенолов с сывороточным альбумином — эволюционно обусловленная функция белка, достигающая наибольшего совершенства у млекопитающих. Сродство динитрофенолов к альбумину нарастает по мере увеличения их токсичности. Нелинейность данной зависимости обусловлена особенностями строения алкильных радикалов, затрудняющих конформационную адаптацию белка к пестицидам этой группы и, соответственно, снижающих аффинитет комплексообразования. Та же закономерность наблюдается в процессе метаболизма акрекса в диносеб [48].

В литературе описано много случаев, в том числе смертельных, отравлений людей в результате попадания динитрофенольных соединений в желудок, через органы дыхания и кожу [11]. Возможно отравление людей на предприятиях по производству динитрофенолов при несоблюдении правил техники безопасности, при аварийных и других экстремальных ситуациях, при применении пестицидов в сельском хозяйстве, в результате приема внутрь по ошибке, а также с суицидальной целью [2, 49].

Клиническая картина интоксикации людей различными динитрофенолами сходна, что объясняется во многом однотипностью механизма их токсического действия. Острая интоксикация динитрофенольными пестицидами сопровождается следующими клиническими признаками: головной болью, общей слабостью, тошнотой, рвотой, болями в животе, резким повышением температуры тела до 40,5°С, учащением дыхания, сердцебиением до 130 уд. в 1 мин, гиперемией кожных покровов, сменяющейся цианозом, профузным потоотделением, слюнотечением, гипотонией [6]. По мере развития интоксикации отмечается чувство стеснения в груди, повышение температуры тела до критического уровня, сонливость, звон в ушах, нарушение остроты зрения, двигательное возбуждение, возможны бред, невралгические боли и даже судорожные приступы. Характерно быстрое нарастание клинических симптомов и смерть в ближайшие часы после появления первых признаков интоксикации. Мгновенно развивается трупное окоченение, которое является типичным признаком при интоксикации химическими соединениями, в основе механизма действия которых лежит разобщение окислительного фосфорилирования [50].

Клиника хронической интоксикации веществами данной группы пестицидов характеризуется нарушениями функций нервной системы и желудочно-кишечного тракта, поражением печени по типу токсического гепатита [51]. Часто регистрируется стойкое желтое окрашивание кожи, волос, ногтей, конъюнктивы, что обусловлено физико-химическими свойствами динитрофенолов, а также билирубинемией [49, 51, 52].

Данные лабораторных исследований у лиц, подвергшихся воздействию динитрофенолов, указывают на повышение содержания сахара в крови, альбуминурию, гематурию, глюкозурию, повышение активности аминотрансфераз, альдолазы, фосфатазы, общей лактатдегидрогеназы, фазовые сдвиги, чаще в сторону снижения, активности каталазы и пероксидазы, увеличение уровня липопротеидов, фосфолипидов, повышение количества молочной и пировиноградной кислот, а также билирубина в крови и нарушение водно-электролитного обмена [49, 51, 52].

При периодических медицинских осмотрах лиц, контактирующих с динитрофенолами в условиях промышленного производства или применения в сельском хозяйстве, рекомендуется проводить общий анализ крови и мочи, определять содержание пестицидов в них [49], контролировать массу тела. В период интенсивной работы — определять частоту пульса и дыхания, измерять температуру тела [53].

Таким образом, данные литературы указывают на многогранность клинической картины острой и хронической интоксикации динитрофенолами, что свидетельствует о политропности их токсического действия, в основе механизма которого, как уже отмечалось, лежат процессы разобщения окислительного фосфорилирования.

В случае острого отравления после проведения мероприятий по неотложной медицинской помощи назначается комбинированная симптоматическая терапия, основу которой составляет форсированный диурез, ощелачивание плазмы путём внутривенного применения 4 % раствора натрия гидрокарбоната, восполнение потерь жидкости и электролитов внутривенным капельным введением 150—300 мл 5—10 % раствора глюкозы с аскорбиновой кислотой и 500—1000 мл физиологического раствора натрия хлорида. При динитрофенольных интоксикациях показано также обменное переливание крови и капельное введение коллоидных растворов с детоксицирующей целью. Для понижения уровня основного обмена применяют антитиреоидные средства. В случае возникновения у пострадавших судорог и сильного психомоторного возбуждения рекомендуются введения аминазина, новокаина, малых доз снотворных средств. Для борьбы с дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью показана оксигенотерапия, введение камфоры, коргликона, кофеина, кокарбоксилазы, АТФ. Приступы колики купируются введением спазмолитиков миотропного типа действия, а также М-холиноблокаторов. Назначают также витамины группы В и С в комбинации с антиоксидантами [6, 7, 53].

Учитывая новые данные о молекулярных механизмах токсикокинетики и динамики 2,4-ДНФ и его алкилпроизводных, перспективными средствами для профилактики и лечения отравлений следует считать препараты, связывающие яд в желудочно-кишечном тракте (энтеросорбент СКНП-2), модулирующие комплексообразующие эффекты сывороточного альбумина (синтетические высокомолекулярные соединения — сополимеры малеиновой и метакриловой кислот), обладающие антиоксидантным действием (структурные аналоги и производные a-токоферола с различными донорно-акцепторными заместителями), сочетающие свойства антиоксидантов и восстановителей (натрия амилтиосульфат и железа закисного сульфат) [54], а также средства, усиливающие естественные пути детоксикации организма (индукторы монооксигеназной системы — фенобарбитал) [19, 25]. Показана возможность создания и применения средств специфической иммунотерапии [54].

При проведении антибактериальной терапии не следует назначать сульфаниламидные препараты, приём которых увеличивает опасность (примерно в 2 раза) возникновения отравления у лиц, контактирующих с данными пестицидами [55].

Профилактика динитрофенольных интоксикаций в настоящее время осуществляется, как правило, путем проведения общепринятых санитарно-гигиенических мероприятий и строгим соблюдением правил техники безопасности при работе с данной группой соединений. В последние годы получены обнадеживающие результаты токсиколого-химических исследований по детоксикации динитрофенолов. Так, разработаны и внедрены в практику народного хозяйства высокоэффективные, безопасные в токсикологическом отношении и доступные состав и способ химического обезвреживания 2,4-ДНФ и его алкилпроизводных в объектах окружающей среды, заключающиеся в последовательном переводе этих соединений в триаммониевые соли 6-алкил-1,2,4-триоксибензола, которые на 1-2 порядка менее токсичны, чем исходные соединения [6].

Таким образом, анализ данных литературы по токсикологии, терапии и профилактике отравлений динитрофенольными соединениями позволяет заключить, что в настоящее время лечение отравлений данными пестицидами проводится лишь с использованием неспецифических средств симптоматической терапии, что не позволяет существенно снизить летальность при этих интоксикациях.

Эффективные и безопасные средства лекарственной профилактики динитрофенольных интоксикаций до настоящего времени отсутствуют.

ЛИТЕРАТУРА
1. Мельников Н.Н. Пестициды: Химия, технология, применение. —М.: Химия, 1987. —710 с.
2. Принципы токсиколого-гигиенической классификации пестицидов / Л.И. Медведь, Ю.И. Кундиев, Ю.С. Каган, Н.Г. Проданчук // Mat. of International conference Environmental and Occupational Health and Safety in Agriculture on the Boundary of Two Millennia. —Kyiv, 1998. —P. 10—11.
3. Измеров И.Ф., Оноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном применении.- М.: Медицина, 1977. —С. 64—65.
4. Новая гигиеническая классификация пестицидов / Потапов А.И., Ракитский В.Н., Турусов В.С. и др. // Mat. of International conference Environmental and Occupational Health and Safety in Agriculture on the Boundary of Two Millennia. —Kyiv, 1998. —P. 64—65.
5. Анализ существующих токсиколого-гигиенических классификаций пестицидов, новые подходы к их совершенствованию / Ю.И.Кундиев, Ю.С. Каган, Е.Н. Горбань, Л.М. Сасинович // Mat. of International conference Environmental and Occupational Health and Safety in Agriculture on the Boundary of Two Millennia. —Kyiv, 1998. —P. 65—66.
6. Лукьянчук В.Д. Молекулярные основы механизма токсического действия и разработка принципов детоксикации динитрофенольных соединений : Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. —Киев,1988. —42 с.
7. Лукьянчук В.Д. Динитрофенольные соединения: токсикология, терапия и профилактика интоксикаций (обзор литературы) // Гигиена труда и проф. заболев. —1987. —N 7. —С. 42—45.
8. Лукьянчук В.Д. Связывание 2,4-динитрофенола с сывороткой крови и ее белковыми фракциями // Журн. эксперимент. и клин. медицины. —1982. —Т. .ХХII, N 4. —С. 337—341.
9. Ибрагимова. В.И., Ахмерова А.А.,Федина В.В. Морфологические сдвиги в органах экспериментальных животных при длительном воздействии ДНОК // Проблемы гигиены и организации здравоохранения в Узбекистане. —Ташкент, 1975. —Вып. 3. —С .167—169.
10. Трунов В.И., Лукьянчук В.Д. Динамика морфологических и морфометрических изменений митохондрий гепатоцитов при интоксикации динитрофенольными пестицидами// Фармакол. и токсикол. —1988. —N 23. —С.102—106.
11. Луйк А.И., Лукьянчук В.Д. Параметры взаимодействия нитрофенолов различного химического строения с альбумином и их токсичность // Вопр. мед. химии. —1982. —N 5. —С. 48—50.
12. Toxicity of bile acids on the electron transport chain of isolated rat liver mitochondria / S.Krahenbuhl, C.Talos, S.Fischer, J.Reichen // Hepatology. —1994. —V. 19, N 2. —P. 471—479.
13. Loffhagen N., Hartig C., Babel W. The glucose dehydroginase — mediated energization of Acinetobacter calcoaceticus as a tool for evaluating its susceptibility to, and defense against, hazardous chemicals.// Appl. Microbiol. Biotechnol. —1995. —V. 42, N 5. —P. 738—743.
14. Palmeira C.M., Moreno A.J., Madeira V.M. Intractions of herbicides 2,4-D and dinoseb with liver mitochondrial bioenergetics // Toxicol. Appl. Pharmacol. —1994. —V. 127, N 1. —P. 50—57.
15. Anari M.R., Renton K.W. Modulatory effect of hyperthermia on hepatic microsomal cytochrome P-450 in mice // Biochem. Pharmacol. —1993. —V. 46, N 2. —P. 307—310.
16. de Miguel C., Encio I., Lopez-Moratalla N. et al. Interection of F1-ATPase and its inhibitor peptide. Effect of dinitrophenol, nucleotides and anions.// Int. J. Biochem. —1988. —V. 20, N 9. —P. 983—987.
17. Соболев В.И. Каллоригенный эффект катехоламинов на фоне динитрофенольной интоксикации // Пробл. эндокринол. —1977. —Т. 23, N 3. —С. 111—116.
18. Буркацька О.Н., Аніна. I.0. Вплив дінітрофенолу та його похідних на вміст АТФ і активність АТФ-азы в печінці щурів // Укр. биохим. журн. —1973. —T. 45. —N 4. —С. 424—427.
19. Лукьянчук В.Д., Луйк А.И., Романец Л.Н. Соотношение транспортных и метаболических эффектов фенобарбитала при отравлении динитрофенольными соединениями // Докл. АН УССР. —1987. —N 7. —С.82—84.
20. Okuda M., Lee H.C., Kumar C., Chance B. Comparison of the effect of a mitochondrial uncoupler, 2,4-DNP and adrenaline on oxygen radical production in the isolated perfused ret liver.// Acta Physiol. Scand. — 1992. — V. 145, N 2. —P. 159—168.
21. Salgueiro-Pagadigorria C.L., Kelmer-Bracht A.M., Bracht A. et al. Effects of the nonsteroidel anti-inflammatory drug piroxicam on ret liver mitochondria// Comp. Biochem. Physiol. Pharmacol. Toxicol. Endocrinol. —1996. —V. 113, N 1. —P. 85—91.
22. Korotkov S.M., Skul`skii I.A. Changes in the effect of Cd²⁺ on the respiration of isolated rat liver mitochondria after their preincubation with Ca²⁺, Sr²⁺, Ba²⁺, Mn²⁺ and ruthenium red.// Tsitologia. —1996. —V. 38, N 4—5. —P. 500—509.
23. Bordas E., Zeic A. Actunea pesticiduim «Dinoseb» a supra rinichioz si suprarenalelor de sobolani albi // Igiena med. muncs. med. soc. —1990. —V.39, N 1. —P. 25—29.
24. McHung D., Beech D.J. Modulation of Ca²⁺ channel activity by ATP metabolism and internal Mg²⁺ in guinea-pig basilar artery smooth muscle cells.// J. Physiol. —1996. —V. 492, N 2. —P. 359—376.
25. Лукьянчук В.Д. Защитный эффект фенобарбитала при отравлении динитрофенолами // Фармакол. и токсикол. —1984. —N 5. —С. 100—103.
26. Gallant P.E. Effects of the external ions and metabolic poisoning on the constriction of the squid giant axon after axotomy.// J.Neurosci. —1988. —V.8, N 5. —P. 1479—1484.
27. Sibille B., Keriel C., Fontein E. et al. Octanoate effects 2,4-dinitrophenol uncoupling in intact isolated ret.// Eur. J. Biochem. —1995. —V. 231, N 2. —P. 498—502.
28. Лукьянчук В.Д. Молекулярные механизмы взаимодействия сывороточного альбумина с динитроортокрезолом // Вопр. мед. химии. —1983. —N 2. —С. 8—11.
29. Palmeira C.M., Moreno A.J., Madeira V.M. Thiols metabolism is altered by the herbicides paraquat, dinoseb and 2,4-DNP a study in isolated hepatocytes.// Toxicol. Lett. —1995. —V. 81, N 2—3. —P. 115—123.
30. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов // Биофизика: Итоги науки и техники. —М.: ВИНИТИ АН СССР, 1986. —134 с.
31. Лук'янчук В.Д., Могилевич С.Є., Клєбанов Б.М. Спорідненість до біомембран як покажчик біологічної активності 2,4-динітроортокрезолу і його алкилпохідних // Доповіді Акад. наук УРСР. —1987. —N 4. —С. 74—75.
32. Uncoupling effect of polyunsaturated fatty acid deficiency in isolated rat hepatocytes:effect on glycerol metabolism / Piquet M.A., Fontaine E., Sibille B. et al. // Biochem J. —1996. —V. 317, Pt 3. —P. 667—674.
33. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. —М.: Наука, 1975. —327 с.
34. Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость. —М.: Наука, 1982. —151с.
35. Луйк А.И., Лукьянчук В.Д. Конформационные перестройки сывороточного альбумина при взаимодействии с динитроортокрезолом // Докл. Акад. наук. —1981. —N 3. —С. 73—76.
36. Genotoxic rick assotiated with pesticides: avidences on short-ferm tests / Hrelia P., Moroffi M., Scoffi M. et al. // Pharmacol. res. —1991. —V. 22, N 3. —P. 93.
37. Hrelia P., Moroffi M., Scoffi M. et al. Genotoxic rick assotiated with pesticides: avidences on short-ferm tests // Pharmacol. res. —1991. —V. 22, N 3. —P. 93.
38. World health Organization; Recommended Health —Based Limits in Occupational Exposure to Pesticides. —Geneva, 1982. —P. 85—107.
39. Giavini E., Broceia M.Z., Ptati M. et al. Teratogenicity of dinosebi role of the oliet // Bull. Environ. Contam. and Toxicol. —1989. —V. 43, N 2. —P. 215—219.
40. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. —М.: Медицина, 1981. —344 с.
41. Майер-Боде Г. Гербициды и их остатки. —М.: Медицина, 1972. —С. 451—465.
42. Лукьянчук В.Д. Проявление токсических эффектов динитрофенолов в зависимости от состояния активности оксидаз смешанной функции// Докл. Акад.УССР: Сер. Б. —1983. —N 11. —С. 70—72.
43. Луйк А.И., Бравер-Чернобульская Б.С., Лукьянчук В.Д. Механизмы конформационной адаптации альбумина к липидам различного химического строения // Биохимия. —1983. —Т. 48, N4. —С. 645—651.
44. Shormanov V.K. DNOC extractability from aqueous solutions.// Sud. Med. Ekspert. —1990. —V.33, N 3. —P. 35—36.
45. Основы общей промышленной токсикологии/ Под ред. И.А.Толоконцева, В.А. Филатова . —Л., 1976. —231 с.
46. Луйк А.И., Лукьянчук В.Д., Лебедь О.И. и др. Сродство к сывороточному альбумину как показатель биологической активности ксенобиотиков // Докл. Акад.наук СССР. —1982. —Т 268, N 2. —С. 488—492.
47. Фармакокінетичні аспекти взаємодії лікарських речовин з сироватковим альбуміном // Лук'янчук В.Д., Луйк О.І., Данова І.В. та інш. // Фармацевтичний журнал. —1986. —N 3. —С.31—34.
48. Лукьянчук В.Д. Влияние фенобарбитала на кинетику изменения уровня парамагнитных комплексов некоторых металлопротеидов при интоксикации динитрофенолом // Фармакол. и токсикол. —1985. —N 6. —С.102—103.
49. Буркацкая К.Н., Иванова В.В., Лысина Г.Г. Медицинское обследование лиц, работающих с пестицидами. —К. : 3доров'я, 1978. —184 с.
50. Голиков С.Н. Неотложная помощь при острых отравлениях (справочник по токсикологии ). —М. : Медицина, 1978. —312с.
51. Priebe L., Friedrich M. Benndorf K. Functional interaction between K (ATP) channels and the Na⁺-K⁺ pump in metabolically inhibited cells of the guinea-pig.// J. Physiol. —1996. —V. 492, N 2. —P. 405—417.
52. Doolette D.J. Mechanism of adenosine accumulation in the hippocampal slice during energy deprivation.// Neurochem. Int. —1997. —V. 30, N 2. —P. 211—223.
53. Lukianchuk V.D., Luik A.I., Radavskii I.L.et al. Experimental specific immunotherapy of acute poisoning by dinitrophenol compounds. // Vesth. Akad.Med. Nauk SSSR. —1988. —N 5. —P. 38—42.
54. Лук'янчук В.Д., Мирян Н.І., Луйк О.І. Порівняльна оцінка детоксикуючої активності натрію тіосульфату та його алкілпохідних при отруєнні динітроортокрезолом // Фармацевт. журн. —1985. —N 1. —С. 75—76.
55. Лукьянчук В.Д., Луйк А.И. Определение опасности отравления динитрофенольными пестицидами на фоне применения сульфаниламидных препаратов // Гиг. труда и проф. забол. —1981. —N 8. —С.49—50.