|
ТОКСИКОЛОГИЯ ПЕСТИЦИДОВ УДК 613.9:615.099:613.1:614.7 СООТНОШЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ ПЕСТИЦИДОВ ПРИ ВВЕДЕНИИ PER OS И НАНЕСЕНИИ НА КОЖУ В ОЦЕНКЕ СТЕПЕНИ ИХ ОПАСНОСТИ Ю.И. Кундиев, акад. НАН и АМН Украины, В.В. Кирсенко, к.м.н., Т.А. Яструб Институт медицины труда АМН Украины, Киев Одной из отличительных особенностей сельскохозяйственного производства в современных условиях с позиции охраны здоровья населения является всё более настораживающая тенденция к интенсивному расширению круга лиц, связанных с применением химических средств защиты растений — пестицидов, регуляторов роста и развития растений, минеральных удобрений, средств борьбы с вредителями сельскохозяйственной продукции. Сегодня без пестицидов не обходится практически ни одно хозяйство по выращиванию сельскохозяйственной продукции, к какому бы виду собственности или системе землепользования они не принадлежали — дачные участки, личные подсобные, фермерские, крупные коллективные хозяйства и т.д. Пестициды продаются населению через широко разветвленную сеть торговых организаций, их применяют практически все, кто занимается выращиванием продукции, причем в подавляющем большинстве случаев с использованием ручных средств — ранцевых опрыскивателей, насосов-опрыскивателей и даже подручных средств, часто весьма примитивных и небезопасных. Оценка риска воздействия пестицидов при их применении на работающих включает ряд процедур, главными из которых является определение количества воздействия (концентрация пестицида в воздухе рабочей зоны, степень загрязнения рабочей одежды и незащищенных участков кожи, продолжительность рабочего времени, количество примененного препарата и т.д.) и установление допустимого уровня воздействия при основных путях поступления пестицида в организм работающего — чрескожном и ингаляционном. Если определение количества воздействия обычно представляется достаточно простой задачей, решение которой вытекает из привычной для специалистов гигиенической оценки условий труда, то обоснование допустимого уровня воздействия требует глубокого анализа экспериментальных данных, полученных в опытах на лабораторных животных и их интерпретации для человека. В настоящее время сформировались подходы к обоснованию таких уровней, получивших в литературе специальное определение "acceptable operator exposure level" (AOEL) [1-3]. Для этого используются результаты токсикологических исследований, выполненных в опытах на экспериментальных животных, преимущественно при повторных режимах воздействия — подострые и субхронические опыты [4]. Наиболее корректными для интерпретации в таком случае считаются результаты опытов при соответствующих путях введения — чрескожном и ингаляционном с учетом различной видовой чувствительности к ксенобиотику человека и животных, процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведния. Основным показателем в результатах этих исследований является уровень подпороговой или недействующей дозы (соответственно, "no observed adverse effective level" — NOAEL или "no observed effective level" — NOEL) при соответствующих путях введения. На основании этих показателей рассчитываются допустимые уровни воздействия (tolerable exposure) при чрескожном (Dtol) и ингаляционном (Itol) путях поступления: Dtol = NOAEL (NOEL)derm. x 70 / 25, мг/человека/день Itol = NOAEL (NOEL)inhal. x 70 / 25, мг/человека/день, где 25 — коэффициент безопасности, формализующий различия в чувствительности к токсическому действию пестицида у человека (рабочего) и лабораторных животных; 70 — «стандартная» масса тела рабочего в кг. Значение AOEL представляет сумму Dtol и Itol: AOEL= Dtol + Itol мг/человека/день Оценку условий труда осуществляют по показателю степени воздействия (Е), представляющему собой сумму отношений «фактического» уровня (дозы) воздействия пестицида на работающего (оператора) при некоторых «стандартных» условиях (например, — дневная «норма» обрабатываемой площади при использовании штангового опрыскивателя на тракторной тяге — 50 га) к допустимому уровню воздействия при соответствующем пути поступления в организм: E = D / Dtol + I / Itol Экспериментальное изучение токсичности при нанесении на кожу в подострых или субхронических опытах на мелких лабораторных грызунах обычно не проводится. В связи с этим, для количественного обоснования AOEL используют результаты опытов при наиболее распространенном пути введения — per os с использованием некоторого условного коэффициента — «фактора абсорбции» (ФА), выражающего отношение между количеством (дозой) яда, вызывающей учитываемый эффект (NOEL или NOAEL) при введении per os в подострых или субхронических опытах, и равноэффективной (эквитоксической) дозой при нанесении на кожу. Значение ФА обычно принимается равным 0,1, т.е. предполагается, что значение NOEL или NOAEL при нанесении на кожу составляет 0.1 дозы при введении в желудок (скармливании). Вместе с тем, реальное соотношение эквитоксических доз при чрескожном поступлении яда и его поступлением per os представляется значительно более сложным и редко совпадающим с этим принятым условным соотношением. Токсикологическая литература 60—70 гг. изобилует примерами определения подобных соотношений при разных путях поступления яда в организм. Классическим примером в этом отношении могут быть данные Fredriksson [5] по изучению токсичности зарина и двух его аналогов при аппликации на кожу и внутривенном введении. Позже эта идея была развита Ю.И. Кундиевым при изучении подобных соотношений для фосфорорганических пестицидов (ФОП) [6]. Использование такого подхода для прогнозирования токсичности химических веществ при нанесении на кожу на основании данных по токсичности per os также хорошо известно из литературы. M. Vandekar и J. Komanov при изучении токсичности ФОП отметили, что, несмотря на имеющиеся различия в токсичности пестицидов при введении per os или накожном нанесении, количественные соотношения этих параметров достаточно близкие. Так, для группы ФОП (меркаптофос, тиофос, фосдрин, октаметил, тимет, тритион) при почти 40-кратных различиях в величинах ЛД50 при введении per os и 20-кратных различиях при накожном нанесении отношения этих доз — «кожно-оральные коэффициенты» (КОК) не отличаются более чем в 3-5 раз (по существу, КОК — величина, обратная ФА). Это обстоятельство делает возможным привлечь подобные соотношения в интерпретации токсикологических данных, полученных в опытах per os, для прогнозирования токсичности веществ при накожном нанесении. Целью исследования было обоснование величины КОК для использования данных подострых и субхронических опытов per os в обосновании допустимого уровня воздействия пестицидов на работающих при накожном воздействии. Материалы и методы исследования Расчет КОК проведен на основании доступных баз данных по токсикометрическим параметрам пестицидов [7]. Всего было проанализировано 730 действующих веществ пестицидных препаратов, зарегистрированных и разрешенных к применению в разных странах мира, в том числе в Украине, по состоянию на 1999 год. Как показал проведенный анализ, кожно-резорбтивная токсичность изучена для более 70 % этого количества пестицидов; из них для 148 веществ установлены средне-смертельные дозы, свидетельствующие о том, что практически каждый четвертый пестицид, из находящихся на потребительском рынке, представляет реальную токсическую опасность для здоровья людей при попадании на кожу. Результаты и их обсуждение Распределение этой группы пестицидов по классам органических соединений и классам опасности представлено в табл. 1 [8-10]. Как видно из представленных данных, основная часть этих пестицидов (60,9%) относится к классу умеренно опасных (ЛД50 при накожном нанесении — 401—4000 мг/кг); группа чрезвычайно опасных (ЛД50 до 40 мг/кг) и мало опасных (ЛД50 больше 4000 мг/кг) равны по численности (10 %). Распределение этих пестицидов по классам органических соединений, показало, что наиболее многочисленной является группа фосфорорганических соединений, обладающая, в основном, инсектицидными и акарицидными свойствами (38,3 %). В Украине из этой группы соединений зарегистрировано 11 препаратов. Особенностью этих пестицидов является способность оказывать токсическое действие через неповрежденную кожу при отсутствии местно-раздражающего действия. Наиболее распространенными среди второй по численности группы (22,3 %) являются гетероциклические соединения, содержащие циклический атом азота — производные пиридина, пиримидина, бензимидазола, симм-триазина. Этим веществам свойственны инсектицидные, гербицидные и фунгицидные свойства. Приблизительно равны по численности группы синтетических пиретроидов и производных карбаминовой (тио- и дитиокарбаминовых) кислот, соответственно, — 8,2 и 12,8 %. Статистически установленные параметры, характеризующие токсичность вещества при поступлении per os и через кожу (средне-смертельные дозы), были использованы для расчета ФА. Полученные величины были распределены по группам с диапазоном значений 0,001—0,01; 0,01—0,1; 0,1; 0,1—1 и > 1. Результаты этого распределения приведены в табл. 2. Как следует из приведенных данных, значения ФА колеблются в широких пределах, причем «стандартное» значение ФА = 0,1 составляет в этом распределении лишь 2 %. Эти данные подтверждают предварительный вывод о том, что использование фактора кожной абсорбции, численно равного 0,1, не отражает всего разнообразия соотношений токсичности при накожном нанесении и введении per os; большая часть (более 70 %) пестицидов характеризуется значением ФА, превышающем 0,1. Уже на этом этапе проведенной работы очевидным представляется её важное практическое значение в оценке риска чрескожного воздействия пестицидов: более 70% изученных отношений лежат за пределами рекомендованного значения ФА, причем, около 60 % в пределах 0,1—1 и более 10 % — > 1. Если принять, что истинное значение ФА находится на уровне 0.5, то риск неблагоприятного действия пестицидов на работающих при чрескожном поступлении, оцениваемый по «германской модели» с использованием уровня безопасного воздействия, вытекающего из опытов per os, может оказаться в 5 раз выше, по сравнению с ситуацией, в которой используется значение фактора кожной абсорбции 0,1. Поэтому представляется обязательным в каждом случае использовать в расчете риска «реальную» величину ФА. Практически она может быть получена не только из соотношения средне-смертельных доз и концентраций, но также из эквитоксических уровней при разных режимах воздействия, в том числе подострых и субхронических. Полученные данные по экспериментальным значениям ФА делают возможным и целесообразным обоснование некоторого интегрального значения фактора абсорбции, пригодного для использования в оценке риска при отсутствии или недостаточности данных для расчета соотношения токсичности при нанесении на кожу и введении per os. Следуя этой цели, полученные значения были проанализированы в соответствии с классами химических соединений пестицидов. Результаты этого анализа приведены в табл. 3. Из данных табл. 3 можно заключить, что для некоторых классов пестицидов значения фактора кожной абсорбции находятся в пределах одного порядка. К ним относятся производные арилоксиалканкарбоновых кислот (0,3—1,0; среднее значение 0,5±0,2) и синтетические пиретроиды (0,07—0,46; среднее значение 0,2±0,003). Средние значения этих показателей по всей совокупности наблюдений находятся в пределах 0,2—1,1; генеральная средняя 0,6±0,1. Во всех случаях средние значения ФА, рассчитанные из экспериментальных данных, во всех случаях в 2—10 раз превышают используемую в «германской» модели величину (0,1). Поэтом, полученное среднее значение ФА = 0,6 может быть рекомендовано к использованию в «германской» модели оценки риска для обоснования допустимых уровней чрескожного воздействия пестицидов на работающих на основании данных, полученных в экспериментах с введением исследуемого вещества per os. Как представляется, нецелесообразно дифференцировать эти значения для пестицидов, относящихся к разным классам химических соединений, в связи с достаточно узким пределом колебаний этих значений, не превышающим величины одного порядка. Распределение значений фактора кожной абсорбции по классам опасности пестицидов (табл. 4) позволяет внести некоторое дополнение к этой рекомендации. Как следует из представленных данных, предлагаемое значение коэффициента абсорбции хорошо согласуется с этим показателем для основной группы соединений, относящихся к классу опасных и умеренно опасных пестицидов при нанесении на кожу. Вместе с тем, для группы высоко опасных пестицидов среднее значение ФА составляет 1,22, т.е. параметры токсичности при чрескожном воздействии и введении per os практически совпадают и данные, полученные в опытах с введением per os, могут быть использованы для интерпретации кожно-резорбтивной токсичности в полном объёме. В связи с тем, что недооценка вероятной опасности воздействия на здоровье работающих для этой группы пестицидов может иметь наиболее опасные последствия, в модели оценки риска чрескожных воздействий для высоко опасных пестицидов значение ФА рекомендуется на уровне 1. На примере некоторых пестицидов были рассчитаны допустимые уровни и степень чрескожных воздействий (Ederm = D/Dtol) на работающих при «стандартных» дневных нормах обработки в зависимости от величины ФА — 0,1 или 0,6; во всех случаях в расчете допустимого уровня чрескожного воздействия (Dtol) использованы данные, полученные в субхронических опытах с введением per os. Результаты этих расчетов приведены в табл. 5. Как следует из представленных данных, использование в расчете ederm значения ФА = 0,6 приводит к заключению о том, что в реальных условиях применения степень чрескожного воздействия фунгицидов «Танос, ВДГ (500 г/кг)» и «Сумилекс, 50 % с.п.» (действующие вещества, соответственно цимоксанил и процимидон) почти в 3 раза превышает рекомендованный допустимый уровень (e = 1), существенно повышая риск возможных опасных последствий такого воздействия. Это требует принятия решений, направленных на устранение или ослабление вероятности подобных последствий. Их практическая реализация может быть осуществлена, например, путём снижения дневной "нормы" выработки и связанного с этим уменьшения количества используемого пестицида. Следуя этим путем, допустимый уровень чрескожного воздействия цимоксанила может быть достигнут при обработке фунгицидом «Танос, ВДГ (500 г/кг)» не более 17 га площади посадки картофеля в день, а процимидона — при обработке фунгицидом «Сумилекс, 50 % с.п.» в день не более 1,25 тонн семян подсолнечника. Более рациональным в этом отношении следует признать путь, рекомендуемый "германской моделью" [4], где содержание мероприятий по уменьшению риска опасных последствий предполагает использование средств индивидуальной защиты в объёме, определяемым специальной процедурой расчета: Ederm = D(H) / Dtol + D(С) / Dtol + D(B) / Dtol, где D(H), D(С), D(B) — "фактический" уровень чрескожного воздействия пестицида через область, соответственно, кистей рук, головы и "остальной" части тела. Наибольшая степень воздействия через определённую область тела работающего обусловливает применение соответствующего индивидуального средства защиты, характеризующегося эмпирически установленным коэффициентом ослабления такого воздействия. Pезультаты применения описанной процедуры приведены в табл. 6. Как видно из приведенных примеров, в случае цимоксанила и процимидона наибольшая степень воздействия (D/Dtol) наблюдается через область "остальной" части тела, включающей верхние и нижние конечности: соответственно 1,86 и 2,68 (для области головы это соотношение составило, соответственно 0,4 и 0,025, а для кистей рук, соответственно 0,69 и 0,148). На этом основании при применении рассматриваемых пестицидов рекомендуется использование защитного комбинезона и обуви из прочной плотной ткани (например, резиновой обуви), которые характеризуются коэффициентом ослабления 0,05 и обеспечивают уменьшение чрескожного воздействия на 95 %. Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют о необходимости использования в оценке чрескожного воздействия пестицидов конкретной величины фактора кожной абсорбции, рассчитанного из соотношения средне-смертельных доз. В тех случаях, когда отсутствуют статистически достоверные токсикометрические параметры, позволяющие установить истинное значение этого показателя, целесообразно использовать рассчитанное из экспериментальных данных среднее значение фактора кожной абсорбции — 0,6, то есть, при оценке риска чрескожного воздействия различных пестицидов на работающих подход должен быть дифференцирован в обосновании выбора значения фактора кожной абсорбции. Только в этом случае представляется возможным правильно и надежно оценить потенциальную опасность чрескожного пути поступления пестицидов на организм работающего в реальных условиях их применения. ЛИТЕРАТУРА |