УДК 616.153:577.112.856:616.151.4

ТОКСИКОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОГО ВІТЧИЗНЯНОГО ГІПОЛІПІДЕМІЧНОГО ПРЕПАРАТУ "УФІБРАТ"

В.А. Туманов, д.м.н., проф., С.А. Олійник, к.б.н., М.А. Оринчак, д.м.н., проф.,
В.Н. Середюк, к.м.н., Н.Р. Музикантова, к.м.н., Н.О. Горчакова, д.м.н. проф.

Медичний інститут Української асоціації народної медицини, Київ
Івано-Франківська державна медична академія, Івано-Франківськ

Актуальним в сучасній медицині залишається пошук нових засобів попередження і лікування атеросклерозу, в основі якого лежить гіперліпідемія [2, 8]. Серед ризик-факторів ішемічної хвороби серця та атеросклерозу є поєднане збільшення вмісту в крові загального холестерину і тригліцеридів [5, 9]. Відомі гіполіпідемічні препарати переважно знижують гіперхолестеринемію і не впливають на рівень тригліцеридів крові [6, 10, 11]. Тому необхідним є пошук нових препаратів для корекції дисліпопротеїнемій, які б знижували рівень не лише холестерину, але й тригліцеридів. Такі властивості мають препарати з класу фібратів [6].

Метою дослідження було експериментально-клінічне дослідження токсикологічних властивостей уфібрату — нового вітчизняного протиатеросклеротичного препарату з групи фібратів.

Матеріали та методи дослідження

Дослідження проведено у 2 етапи. На першому етапі проводили вивчення гострої та хронічної токсичності уфібрату в експерименті. Гостру токсичність препарату вивчали на 136 нелінійних мишах масою тіла 16—20 г, 69 нелінійних щурах масою тіла 150—200 г та 36 котах масою тіла 2,0—2,5 кг. Дослідження гострої токсичності уфібрату при пероральному (через зонд) та внутрішньоочеревинному введенні проводили за методом Літчфілда-Уілкоксона [1]. При вивченні хронічної токсичності препарату в експерименті враховували зміни морфологічної картини крові. Система крові людини та тварин відображує реакцію організму на зовнішні подразники, в т.ч. і на лікарські речовини. Морфологічне дослідження крові дає можливість встановити не тільки зміни, що відбуваються в органах кровотворення, але є також допоміжним матеріалом при вивченні змін в інших системах. Для встановлення впливу уфібрату на морфологічний склад крові використовували два вида тварин: 90 кролів (73 дослідних та 17 контрольних) та 22 щура (14 дослідних та 8 контрольних). Тварини отримували уфібрат перорально щоденно протягом 6 міс в умовно-терапевтичній та умовно-токсичній дозах, що складали відповідно 164 та 820 мг/кг. На другому етапі були проведені клінічні спостереження: 10 відносно здорових донорів (6 чоловік та 4 жінки, середній вік 56±3 роки), 20 хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС), гіпертонічну хворобу (ГХ) та хронічну серцеву недостатність III функціонального класу (12 чоловік, 8 жінок, середній вік 58±4 роки), які отримували уфібрат в таблетках по 0,05 г тричі на день після їжі протягом 30 днів і базисну терапію (серцеві глікозиди, сечогінні, нітрати чи антагоністи кальцію). Контрольну групу складали 10 хворих (6 чоловік та 4 жінки, середній вік 59±4 роки) з відповідним діагнозом, які отримували тільки базисну терапію. Хворі основної та контрольної груп були рандомізовані за статтю, віком, діагнозом. Діагноз ІХС та ГХ встановлювали за сукупністю анамнестичних, клінічних, біохімічних та інструментальних даних. У вихідному стані і через 30 днів спостереження проводили дослідження морфологічного складу крові, а також визначали в плазмі крові активність аспартат- та аланінамінотрансфераз (АсТ, АлТ), лактатдегідрогенази, холінестерази, вміст загального білірубіну, сечовини та креатинину, а в еритроцитах, плазмі та сечі — вміст натрію, калію та хлоридів.

Гематологічні дослідження у тварин та хворих здійснювали за загальноприйнятою методикою [7]. Визначення біохімічних показників плазми крові, еритроцитів та сечі хворих проводили з використанням стандартних наборів фірми "Global Biomarketing Group" (США).

Отримані дані обробляли статистично з використанням критерія Ст'юдента [4].

Результати та їх обговорення

Як видно із табл. 1, при пероральному введенні уфібрату мишам ЛД₅₀ складає 13,50±0,87 г/кг, щурам — 11,1±1,7 г/кг, при внутрішньоочеревинному — 13,10±1,40 та 10,62±2,50 г/кг відповідно. В дослідах на котах при повільній внутрішньоочеревинній інфузії уфібрату ЛД₅₀ складає 19,00±1,10 г/кг. Отже, уфібрат відноситься до малотоксичних речовин [3].

При хронічному 6-місячному застосуванні уфібрату в експерименті як у кролів, так і щурів не спостерігали значних змін показників морфологічного складу крові порівняно з контрольними тваринами (табл. 2).

Позитивний клінічний ефект лікування виявлено як в основній клінічній, так і в контрольній групах хворих. Проте, в основній клінічній групі покращення відзначено у 90 % випадків, а у контрольній — у 80 % випадків. У вихідному стані у хворих як основної, так і контрольної групи кількість еритроцитів і гемоглобіну, лейкоцитів у периферичній крові коливалась у межах норми (табл 3). Після курсу лікування у хворих основної та контрольної груп ці показники практично не змінювалися. Показники загального аналізу сечі та добовий діурез під впливом уфібрату також змін не зазнали.

Проаналізовано вплив курсового прийому таблеток уфібрату на функціональний стан печінки (табл. 4). Після лікування уфібратом знизився рівень як АсТ, так і АлТ, відповідно на 12,6 % і 12,0 % (p< 0,05). У жодного хворого рівень амінотрансферази крові після лікування уфібратом не підвищувався. Вміст білірубіну, сечовини, креатиніну у крові хворих як основної, так і контрольної груп після лікування достовірно не змінився, в крові знизився рівень лактатдегідрогеназна і холінестеразна на 20,1 та 16,2 % відповідно.

Аналіз електролітного складу плазми, еритроцитів та сечі суттєвих змін під впливом уфібрату не виявив (табл. 5). Вміст натрію в еритроцитах та плазмі під впливом уфібрату не змінився, у сечі мав тенденцію до нормалізації. Концентрація калію у еритроцитах після терапії уфібратом змін практично не зазнала. У плазмі вміст калію нормалізувався. Вміст хлоридів як у плазмі, так і сечі не змінився.

Небажаних побічних реакцій (у т.ч. алергічних) впродовж курсу лікування уфібратом, а також після його відміни не спостерігалось.

Отже, новий вітчизняний гіполіпідемічний засіб уфібрат — малотоксична сполука, яка не впливає на морфологічну картину крові як за умов хронічного експерименту, так і клінічного застосування. Виявлено позитивний вплив уфібрату на деякі показники функціонального стану печінки. Зокрема, відмічено достовірне зниження активності АсТ, АлТ, лактатдегідрогенази. В жодному випадку не виявлено погіршення функціональних проб печінки і азотвидільної функції нирок. Не зареєстровано побічних алергічних реакцій. Хворі добре переносили поєднання уфібрату із антиангінальними препаратами групи нітратів та антагоністів кальцію.

ЛІТЕРАТУРА
1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. —Рига, 1963. —113 с.
2. Ганджа И.М., Фуркало Н.К. Атеросклероз. —Киев: Здоров'я, 1978. —268 с.
3. Губский Ю.И., Долго-Сабуров В.Б., Храпак В.В. Химические катастрофы и экология. —Киев: Здоров'я, 1993. —224 с.
4. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. —Москва: Медицина, 1990. —224с.
5. Климов А.Н., Ганелина И.Е. Фенотипирование дислипопротеидемий: Метод. рекомендации. —Москва, 1984. —21 с.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. —Харьков: Торсинг, 1997. —Т. 1. —С. 453—461.
7. Ронин В.С., Старобинец Г.М. Руководство к практическим занятиям по методам клинических лабораторных исследований: Учеб. пособие. —М.: Медицина, 1989. —320 с.
8. Соколов Е.И., Старкова Н.Т., Щукина Г.Н. и др. Метаболический синдром Х как основа ишемической болезни сердца // Кардиология. —1997. —N 3. —С. 4—7.
9. Титков Ю.С. Нарушение липидного обмена у больных артериальной гипертензией // Врачеб. дело. —1991. —N 8. —С. 53—55.
10. Evand A.T. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood cholesterol in Adults // JAMA. —1993. —V. 269. —P. 3015—3023.
11. Sachs F.M. Lowering LDL cholesterol levels reduced fatal coronary agents in patients with acute MJ and average cholesterol levels // ACP Journal Club. —1997. —V. 126. —P. 2—29.