УДК 613. 9: 615. 099

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ

Л.А.Любинская, Л.И.Повякель, к.б. н.

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя

В связи с широким спектром гербицидного действия и высокой биологической активностью ассортимент сульфонилмочевинных препаратов, используемых в сельском хозяйстве, с каждым годом расширяется. В настоящее время в "Перелік пестицидів та агрохімікатів, дозволених до використання в Україні" входит 13 гербицидов — производных сульфонилмочевины и 7 смесевых препаратов на их основе [1].

При норме расхода для большинства гербицидных препаратов в диапазоне от 0,4 до 12,0 кг/га производные сульфонилмочевины эффективны при норме расхода — 1,8—850 г/га [1].

Согласно данным литературы и результатам собственных исследований, все соединения этого класса малотоксичны для теплокровных при внутрижелудочном пути поступлении (4 класс опасности в соответствии с ДСанПін 8.8.1.002-98), не обладают кожно-резорбтивным, местно-раздражающим и сенсибилизирующим действием. Видовая и половая чувствительность у животных не выявлена, они малокумулятивны (К.кум. по критерию "летальность" больше 5.). Большинство из них обладает слабым раздражающим действием на слизистые оболочки. [2—12].

С целью определения степени опасности гербицидов — производных сульфонилмочевины и для установления зависимости "структура-токсичность" нами было рассмотрено 17 препаратов данного класса. При анализе в качестве критерия токсичности использовали следующие параметры — величину ЛД₅₀ (среднесмертельная доза при однократном внутрижелудочном введении), зон хронического и биологического действия, коэффициента кумуляции (К. кум) по критерию "летальность".

Большинство сульфонилмочевинных препаратов имеют общую химическую структуру, состоящую из арила, соединенного сульфонилмочевинным мостиком с гетероциклом. Согласно данным литературы [4], наибольшей гербицидной активностью обладают соединения, содержащие на месте арила бензольное кольцо, замещенное в орто-положении, незамещенный сульфонилмочевин-ный мостик, а также пиримидиновый или триазиновый гетероцикл с заместителями в 4-ом и 6-ом положениях.

Учитывая вышесказанное, мы условно разделили анализируемые нами соединения на 3 группы:
1 группа — бензолпроизводные сульфонилмочевин, содержащие в качестве гетероцикла триазин (2-амино-1,3,5-триазин) с заместителями в 4 и 6 положении (табл. 1);
2 группа — бензолпроизводные сульфонилмочевин, содержащие 2-аминопиримидин на месте гетероцикла с заместителями в 4, 6 положении (табл. 2);
3 группа — производные сульфонилмочевин, которые не вошли по своему химическому строению в 1 и 2 группы (табл. 3).

Установлено, что для всех проанализированных препаратов величины среднесмертельных доз при введении в желудок и коэффициенты кумуляции по критерию "летальность" были на уровне 4 класса опасности, что говорит о малой вероятности отравления ими как при однократном, так и при многократном воздействии.

В то же время, величины зон хронического и биологического действия (Z_ch и Z_biol), являющиеся косвенными показателями степени выраженности кумулятивного эффекта, а также их диапазон свидетельствуют о возможности развития хронического отравления.

Проведенный нами анализ зависимости "структура-токсичность" показал, что из 6-ти препаратов 1-ой группы наиболее токсичен эллипс, содержащий в 6-положении пропилидениминокси группировку. Препарат круг, отличающийся от него только радикалом (изопропилидениминокси группа) в 6 положении триазина менее, токсичен, а глин, содержащий метил и метокси группы в 4 и 6 положениях, соответственно еще менее опасен как при однократном, так и при длительном воздействии. Препарат эллипс (по критерию "среднесмертельная доза при введению в желудок") в 8 раз токсичнее глина, а величина его зоны хронического действия на порядок выше чем у глина, что в свою очередь свидельствует о возможности более выраженного кумулятивного эффекта у препарата эллипс.

При сравнении химической структуры и токсичности другой пары препаратов — глина и элли, отличающихся лишь радикалами в орто-положении бензольного кольца, то введение в структуру атома хлора вместо карбометильной группировки способствует увеличению в 5,5 раза зоны биологического действия.

Обращает на себя внимание тот факт, что наряду с повышением токсичности для теплокровных организмов отмечается усиление биологической активности и на растительных объектах (препарат эллипс является рострегулятором и его действие выражено уже в дозе 5 г/га)

У бензолсодержащих сульфонилмочевин с пиримидиновым гетероциклом токсичность, как и у триазинсодержащих сульфонилмочевин, в значительной мере зависит от заместителей гетероцикла. Однако, четкой зависимости по анализируемым нами критериям установить не удалось. Проявляется некоторая тенденция к усилению токсичности у препарата тайгер по сравнению с препаратом оуст (по критерию "среднесмертельная доза при введении в желудок") при замещении в 4 положении пиримидинового кольца метильной группировки на атом фтора, а в 6 положении на метокси группу. В свою очередь, при замене атома фтора у препарата тайгер на атом хлора у препарата классик в 4 положении пиримидинового кольца отмечается, хотя и незначительное (в 1,5 раза) увеличение величины зон хронического и биологического действия.

Таким образом, более активным заместителем у производных сульфонилмочевины в орто-положении бензольного кольца с триазиновым гетероциклом является хлор; с пиримидиновым гетероциклом — карбоэтокси группа; в 4 и 6 положениях триазиновых гетероциклов диметил-амино- и изопропилидениминокси группы; в пиримидиновых гетероциклах: в 4 положении — фтор, в 6 — метоксигруппа.

Сравнение ряда бензолпроизводных сульфонилмочевин, содержащих триазиновый или пиримидиновый гетероциклы свидетельствует о том, что величины зон биологического действия у триазинсодержащих препаратов в 5—6 раз выше, чем у пиримидинсодержащих при практически одинаковых величинах среднесмертельных доз при введении в желудок и коэффициентах кумуляции по критерию "летальность".

Широкий диапазон величин зон хронического и биологического действия отмечается у всех проанализированных нами соединений, отнесенных к 3-ей группе.

При одинаковой величине среднесмертельной дозы (ЛД₅₀> 5000 мг/кг) значительное увеличение зон биологического действия отмечается у препарата хармани, содержащего теофенильную группу (на уровне 5000); у препарата сириус (1250), в структуру которого вместо бензола входит пиразолол и сравнительно низкая — у о-хлорсульфокарба (243,4), имеющего в совей структуре бензольное кольцо, но не содержащего гетероцикл.

Обобщение полученных результатов по анализу зависимости структура-токсичность изучаемых препаратов позволяет высказать следующее: параметры острой токсичности (величины ЛД₅₀ и К.кум) этих соединений определяются наличием в молекуле незамещенного сульфонилмочевинного мостика. Химическая структура арила и гетероцикла, а также заместителей в них практически не влияет на величины среднесмертельных доз и коэффициента кумуляции.

В то же время, различия в химическом строении арила и гетероцикла оказывают влияние на величины зон хронического и биологического действия препаратов, что свидетельствует о возможности кумулятивного действия при длительном воздействии малых доз данных препаратов

Вышесказанное потверждается результатами эксперимен-тальных исследований по изучению кумулятивных свойств препаратов данного класса (на примере препаратов эллипс, круг, о-хлорсульфокарб и др.) у которых, несмотря на отсутствие гибели животных в подостром эксперименте (К.кум > 5 по критерию "летальность" — малокумулятивные соединения), проявляется наличие функциональной кумуляции. Отмечается изменение показателей, характеризующих функциональное состояние печени (снижение активности факторов протромбинового комплекса, активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, увеличение концентрации уробилина в суточной моче), морфологический состав крови (анемия с ретикулоцитозом), углеводного обмена (гипогликемический эффект), а также снижение массы тела [12-14].

Таким образом, высокая гербицидная эффективность, малые нормы расхода спообствуют снижению нагрузки на окружающую среду и говорят о перспективности соединений этого ряда, а низкая токсичность при однократном воздействии свидетельствует о маловероятности острого отравления при их применении. В то же время наличие функциональной кумуляции политропного характера, установленное экспериментально, и полученные расчетным путем величины зон хронического и биологического действия препаратов говорят о возможности токсического эффекта при длительном воздействии малых доз этих соединений. Широта зон хронического и биологического действия, которые являются одним из важных количественных критериев оценки кумулятивного эффекта, свидетельствует о возможности хронического отравления и позволяет отнести соединения этого класса по токсикологическому параметру "зона хронического действия" к веществам 1 класса опасности (в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76) (табл. 4).

ЛИТЕРАТУРА
1. Перелік пестицидів і агрохімікатів, дозволених до використання в Україні. —Укрдержхімкомісія. —Київ;1997. —157 с.
2. Сорокин В.И., Шаповалов А.А. Сульфонилмочевины — новый класс регуляторов роста растений. //Рабочее совещание по программе "Регуляторы роста и развития растений": Тез.докл. Москва, 16—18 июля 1991 г. —М., 1991. —С. 52.
3. Повякель Л.И., Любинская Л.А. Структура — пестицидная активность — токсичность производных сульфонилмочевин /Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве. — Киев. —1991. —С. 40.
4. Макеева-Гурьянова Л.Т., Спиридонов Ю.Я., Шестаков В.Г. Сульфонилмочевины — новые перспективные гербициды //Агрохимия. —1987. —N 2. —С. 115 —128.
5. Повякель Л.И., Бардик Ю.В., Любинская Л.А. Прогноз токсичности производных сульфонилмочевин по результатам изучения токсикокинетики хлорсульфурона /Сб. ст. школа акад. Черкеса О.И.: идеи, развитие, перспективы. —Киев. —1994. — С. 1614. Beyer E.M., Duffy M.J., Hay J.V. et al. Sulfanilureas //Herbicides, Chemistry, Degradation and Mode of Action. —New York. — 1987. — vol. 3. — P. 117—189.
6. Levitt G. Sulfanilureas: new high potency herbicides //Pesticides Chemistry: Human Welfare and the Environment. —Oxford. —1983. —vol.1. —P. 243—250.
7. Ackerson R.C., Davis L.A., Iuyama T. Londax — a new broadspectrum herbicide for paddy rice // Weed Sci.Amer.Abstr. —1985. —Vol. 25. —100 р.
8. Allison D.F. DPX —4189 // Technical Information Du Pont de Nemours. —1980. —9 р.
9. Claus J.S. Chlorimuronethyl (classic) : a new brodleaf postemergence herbicude in soybean// Weed Technol. —1987. —Vol.1. — N 1. — P. 114—115.
10. Buchholz C.et al. CGA-131036: a new herbicide for small grain crops // Proc.West.Soc.Weed Sci. —1986. —Vol. 39. —P. 139—145.
11. Ferguson D.T. et al. DPX- L5300 — a new cereal herbicide// Proc.Brit.Crop Prot.Conf. —Weeds. —1985. —Vol. 1. —P. 43—48.
12. Park R.N. Todays herbicide : Oust — a new noncrop pland herbicide //Weeds Today. —1983. —Vol. 14. —N. 3. —P. 7—8.
13. Данилюк В.П. Токсикология новых регуляторов роста (эл липс, харэлли) и гигиеническая регламентация их применения в сельском хозяйстве:Автор.дис... канд.мед.наук. —Киев, 1991. —22с.
14. Сергеев С.Г., Данилюк В.П., Любинская Л.А., Минакова Н.А. Острая токсичность некоторых сульфонилмочевинных пестицидов //Ак туальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве Тез.докл.Всес.научн. конф. —Киев, 1990. —С.124.