ТОКСИКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ УДК: 615.453.24:633.878.44 ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОГО ПРОТИВОЯЗВЕННОГО ПРЕПАРАТА "ПРОПОЛТИН" Л.В.Яковлева, В.В.Чикиткина, Д.Ю.Матвиенко Украинская фармацевтическая академия, г. Харьков, Украина Язвенная болезнь относится к числу наиболее распространенных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта. Хроническое течение и высокая частота рецидивирования заболевания диктуют необходимость применения лекарственных средств на протяжении длительного периода, что связано с реальной возможностью развития побочных реакций, поскольку широко используемые современные антисекреторные, антихеликобактерные, гастрозащитные препараты способны оказывать неблагоприятные эффекты, затрагивая практически все системы организма [1, 4, 10]. В связи с этим перспективным направлением является создание новых противоязвенных средств, лишенных отрицательного токсического действия. Указанному требованию отвечают растительные препараты, к которым относят и препараты прополиса. Прополис обладает широким спектром фармакологических свойств (репаративные, антимикробные, антиоксидантные, иммуномодулирующие), высокой биологической активностью, низкой токсичностью с отсутствием побочных эффектов. В Украинской фармацевтической академии разработана стандартизованная полифенольная субстанция прополиса (ПСП), обладающая выраженными противоязвенными свойствами. В ходе доклинических исследований субстанции установлено наличие обезболивающего, противовоспалительного, антимикробного, репаративного, противовирусного, мембраностабилизирующего, иммуномодулирующего, антиоксидантного действия. Препарат относительно безвреден как при пероральном, так и при внутрибрюшинном введении [9]. Кроме того, полифенольная субстанция проявляет выраженную активность в отношении одного из этиологических факторов язвенной болезни и хронического гастрита — бактерий Helicobacter pylori [8]. Комплекс этих свойств послужил основанием для создания лекарственной формы с ПСП противоязвенного препарата — капсул "Прополтин". В данной работе представлены результаты изучения токсичности "Прополтин" в форме капсул при однократном и длительном введении, а также исследование его аллергизирующих свойств. Материалы и методы Острую токсичность "Прополтина" изучали по [5, 6]. Опыты поставлены на белых нелинейных крысах и мышах при однократном пероральном и внутрибрюшинном путях введения. Наблюдения за животными осуществляли на протяжении 14 суток. Изучение хронической токсичности капсул "Прополтин" осуществлено на белых нелинейных крысах с учетом половых различий. Продолжительность исследований токсических эффектов препарата обусловлена сроками предполагаемого применения в клинике (2—3 нед) и составила 4 месяца. "Прополтин" вводили в условнотерапевтической дозе — 100 мг/кг и в 5 раз ее превышающей — 500 мг/кг массы тела. Токсическое действие препарата оценивали по изменению гематологических показателей периферической крови, функционального состояния ЦНС, печени (уровень общего белка и белковых фракций, активности церулоплазмина и аминотрансфераз в сыворотке крови, длительности медикаментозного сна), почек (суточный диурез, содержание креатинина, мочевины и хлоридов в моче, относительная плотность мочи) и поджелудочной железы (количество глюкозы в крови) [2, 3]. По окончанию периода исследований животных выводили из эксперимента, выделяли и взвешивали внутренние органы, рассчитывали весовые коэффициенты, которые служили интегральными показателями функционального состояния органов животных [7]. Выявление возможных аллергизирующих свойств капсул "Прополтин" проведено в реакции in vitro – непрямая дегрануляция тучных клеток и в тестах in vivo — "конъюнктивальная проба", активная кожная анафилаксия (АКА) общепринятыми методами. Все животные выращены в виварии ЦНИЛ УкрФА. Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики с применением коэффициента Стьюдента (t). Результаты и их обсуждение Одноразовое пероральное введение "Прополтин" и мышам и крысам в максимальной дозе (20000 мг/кг) не вызывало гибели животных и признаков токсического действия (табл. 1). Клиническая картина острого отравления у животных после внутрибрюшинного введения токсических доз "Прополтина" характеризовалась снижением двигательной активности, отсутствием аппетита, нарушением координации движений с последующей гибелью. Полученные данные (табл. 1) свидетельствуют, что "Прополтин" является относительно безвредным при пероральном введении (ЛД50> 15000 мг/кг) и практически нетоксичным при внутрибрюшинном введении (1001< ЛД50< 3000 мг/кг). Коэффициент видовой чувствительности при внутрибрюшинном введении составил 1,23 (ЛД50 крысы : ЛД50 мыши), что указывает на отсутствие видовой чувствительности лабораторных животных к капсулам "Прополтин". В ходе хронического эксперимента животные по внешнему виду, поведению и отношению к пище и воде не отличались от контрольных. Не наблюдали угнетения активности и развития агрессивности. Влияние на функцию ЦНС изучено методом "открытого поля". После длительного введения "Прополтина" в условнотерапевтической дозе 100 мг/кг не отмечалось изменений двигательной, эмоциональной и ориентировочно-исследовательской активности животных обоего пола, что свидетельствует об отсутствии влияния препарата на функциональное состояние ЦНС. В дозе 500 мг/кг (табл. 2) "Прополтин" оказывал некоторое угнетающее влияние на функциональную активность ЦНС: достоверно снижалась (в 2,4 раза) двигательная активность, наблюдалась тенденция к угнетению ориентировочно-исследовательской деятельности у самцов. Мы расцениваем отмеченные изменения как слабое седативное действие, характерное и для высоких доз изученной ранее полифенольной субстанции прополиса [3]. Масса тела животных в опытных группах увеличивалась в такой же степени, как и в контроле. После воздействия препарата в условнотерапевтической дозе у самцов отмечено достоверное снижение относительной массы почек, у самок — снижение относительной массы сердца. В дозе, превышающей терапевтическую, у самцов достоверно снизилась относительная масса легких и надпочечников, а у самок увеличилась масса селезенки. Перечисленные отклонения укладываются в пределы колебаний соответствующих показателей у крыс контрольной группы и не могут рассматриваться как проявление токсического влияния "Прополтина". Препарат в изучаемых дозах не оказывал отрицательного влияния на показатели периферической крови, функциональное состояние печени крыс. Отсутствовали статистически значимые изменения концентрационной, реабсорбционной, азотвыделительной и фильтрационной функций почек крыс, получавших "Прополтин" в терапевтической дозе, показатели ЭКГ не отличались от контроля. Установлено также, что "Прополтин" не обладает сенсибилизирующими свойствами. ЛИТЕРАТУРА |