ТОКСИКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ

УДК: 615.453.24:633.878.44

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОГО ПРОТИВОЯЗВЕННОГО ПРЕПАРАТА "ПРОПОЛТИН"

Л.В.Яковлева, В.В.Чикиткина, Д.Ю.Матвиенко

Украинская фармацевтическая академия, г. Харьков, Украина

Язвенная болезнь относится к числу наиболее распространенных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта. Хроническое течение и высокая частота рецидивирования заболевания диктуют необходимость применения лекарственных средств на протяжении длительного периода, что связано с реальной возможностью развития побочных реакций, поскольку широко используемые современные антисекреторные, антихеликобактерные, гастрозащитные препараты способны оказывать неблагоприятные эффекты, затрагивая практически все системы организма [1, 4, 10]. В связи с этим перспективным направлением является создание новых противоязвенных средств, лишенных отрицательного токсического действия. Указанному требованию отвечают растительные препараты, к которым относят и препараты прополиса.

Прополис обладает широким спектром фармакологических свойств (репаративные, антимикробные, антиоксидантные, иммуномодулирующие), высокой биологической активностью, низкой токсичностью с отсутствием побочных эффектов.

В Украинской фармацевтической академии разработана стандартизованная полифенольная субстанция прополиса (ПСП), обладающая выраженными противоязвенными свойствами.

В ходе доклинических исследований субстанции установлено наличие обезболивающего, противовоспалительного, антимикробного, репаративного, противовирусного, мембраностабилизирующего, иммуномодулирующего, антиоксидантного действия. Препарат относительно безвреден как при пероральном, так и при внутрибрюшинном введении [9]. Кроме того, полифенольная субстанция проявляет выраженную активность в отношении одного из этиологических факторов язвенной болезни и хронического гастрита — бактерий Helicobacter pylori [8]. Комплекс этих свойств послужил основанием для создания лекарственной формы с ПСП противоязвенного препарата — капсул "Прополтин".

В данной работе представлены результаты изучения токсичности "Прополтин" в форме капсул при однократном и длительном введении, а также исследование его аллергизирующих свойств.

Материалы и методы

Острую токсичность "Прополтина" изучали по [5, 6]. Опыты поставлены на белых нелинейных крысах и мышах при однократном пероральном и внутрибрюшинном путях введения. Наблюдения за животными осуществляли на протяжении 14 суток.

Изучение хронической токсичности капсул "Прополтин" осуществлено на белых нелинейных крысах с учетом половых различий.

Продолжительность исследований токсических эффектов препарата обусловлена сроками предполагаемого применения в клинике (2—3 нед) и составила 4 месяца. "Прополтин" вводили в условнотерапевтической дозе — 100 мг/кг и в 5 раз ее превышающей — 500 мг/кг массы тела.

Токсическое действие препарата оценивали по изменению гематологических показателей периферической крови, функционального состояния ЦНС, печени (уровень общего белка и белковых фракций, активности церулоплазмина и аминотрансфераз в сыворотке крови, длительности медикаментозного сна), почек (суточный диурез, содержание креатинина, мочевины и хлоридов в моче, относительная плотность мочи) и поджелудочной железы (количество глюкозы в крови) [2, 3]. По окончанию периода исследований животных выводили из эксперимента, выделяли и взвешивали внутренние органы, рассчитывали весовые коэффициенты, которые служили интегральными показателями функционального состояния органов животных [7].

Выявление возможных аллергизирующих свойств капсул "Прополтин" проведено в реакции in vitro – непрямая дегрануляция тучных клеток и в тестах in vivo — "конъюнктивальная проба", активная кожная анафилаксия (АКА) общепринятыми методами.

Все животные выращены в виварии ЦНИЛ УкрФА. Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики с применением коэффициента Стьюдента (t).

Результаты и их обсуждение

Одноразовое пероральное введение "Прополтин" и мышам и крысам в максимальной дозе (20000 мг/кг) не вызывало гибели животных и признаков токсического действия (табл. 1).

Клиническая картина острого отравления у животных после внутрибрюшинного введения токсических доз "Прополтина" характеризовалась снижением двигательной активности, отсутствием аппетита, нарушением координации движений с последующей гибелью. Полученные данные (табл. 1) свидетельствуют, что "Прополтин" является относительно безвредным при пероральном введении (ЛД50> 15000 мг/кг) и практически нетоксичным при внутрибрюшинном введении (1001< ЛД50< 3000 мг/кг).

Коэффициент видовой чувствительности при внутрибрюшинном введении составил 1,23 (ЛД50 крысы : ЛД50 мыши), что указывает на отсутствие видовой чувствительности лабораторных животных к капсулам "Прополтин".

В ходе хронического эксперимента животные по внешнему виду, поведению и отношению к пище и воде не отличались от контрольных. Не наблюдали угнетения активности и развития агрессивности.

Влияние на функцию ЦНС изучено методом "открытого поля". После длительного введения "Прополтина" в условнотерапевтической дозе 100 мг/кг не отмечалось изменений двигательной, эмоциональной и ориентировочно-исследовательской активности животных обоего пола, что свидетельствует об отсутствии влияния препарата на функциональное состояние ЦНС. В дозе 500 мг/кг (табл. 2) "Прополтин" оказывал некоторое угнетающее влияние на функциональную активность ЦНС: достоверно снижалась (в 2,4 раза) двигательная активность, наблюдалась тенденция к угнетению ориентировочно-исследовательской деятельности у самцов. Мы расцениваем отмеченные изменения как слабое седативное действие, характерное и для высоких доз изученной ранее полифенольной субстанции прополиса [3].

Масса тела животных в опытных группах увеличивалась в такой же степени, как и в контроле.

После воздействия препарата в условнотерапевтической дозе у самцов отмечено достоверное снижение относительной массы почек, у самок — снижение относительной массы сердца. В дозе, превышающей терапевтическую, у самцов достоверно снизилась относительная масса легких и надпочечников, а у самок увеличилась масса селезенки. Перечисленные отклонения укладываются в пределы колебаний соответствующих показателей у крыс контрольной группы и не могут рассматриваться как проявление токсического влияния "Прополтина".

Препарат в изучаемых дозах не оказывал отрицательного влияния на показатели периферической крови, функциональное состояние печени крыс.

Отсутствовали статистически значимые изменения концентрационной, реабсорбционной, азотвыделительной и фильтрационной функций почек крыс, получавших "Прополтин" в терапевтической дозе, показатели ЭКГ не отличались от контроля.

Установлено также, что "Прополтин" не обладает сенсибилизирующими свойствами.

ЛИТЕРАТУРА
1. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения // М.: "Медицина", 1993. —409 с.
2. Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. —Минск: Беларусь, 1982. —366 с.
3. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др.: Под ред. В.В. Меньшикова. —М.: Медицина. —1987. —С. 122, 179—180.
4. Минушкин О.Н., Зверков И.В., Елизаветина Г.А., Масловский Л.В. Язвенная болезнь. М. —1995. —152 с.
5. Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков А.А. Экспресс-метод определения среднесмертельных доз химических веществ // Гигиена и санитария. —1985. —N 6. —С. 46—49.
6. Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. —1962, N 1. —С. 115—119.
7. Тихонов В.Н. К оценке изменений массы внутренних органов животных в токсико-гигиенических исследованиях // Гигиена и санитария. —1981. —N 7. —С. 58—59.
8. Яковлева Л.В., Чикиткина В.В., Тихонова С.А., Сахарова Т.С. Антихеликобактерная активность фенольного гидрофильного препарата прополиса. Матер. міжнар. конф., присв. 75-річчю з дня народження проф. Сала Д.П. —Харків: "Основа". —1998. —С. 376—383.
9. Яковлєва Л.В., Чікіткіна В.В., Шаповал О.М., Карпенко О.Я., Авдєєва І.І., Весніна К.В. Токсикологічна характеристика фенольного гідрофільного препарату прополісу // Вісник фармації. —1996. —N 1—2. —С. 47—50.
10. Hinrichsen H., Halabi A., Kirch W. Clinical aspects of cardiovascular effects of H2receptor antagonists // Eur. J. of Clin. Invest. —1995. —V. 25, Suppl. N1. —P. 47—56.


| Содержание |