УДК 615.099.02.11 + 615.099.02.2 + 615.076.9 + 615.038

АНТИДОТНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕСИНТЕЗИРОВАННОГО УНИТИОЛА

Ю.Н. Максимов, д.м.н., проф., Е.П. Краснюк, д.м.н., проф., В.М. Овруцкий, д.х.н.,
Т.И. Григорьева, к.м.н., И.П. Лубянова, к.м.н., И.В. Данова, к.м.н.

Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины,
Институт медицины труда НАН и АМН Украины

Поиск средств и методов лечения отравлений тяжелыми металлами ведется давно. В настоящее время общепризнанным является положение о том, что наиболее эффективными средствами лечения этой патологии являются соединения, содержащие в своей структуре сульфгидрильные группы, способные вступать в разнообразные химические реакции: алкилирования, ацилирования, окисления и др. Изучение антидотных свойств тиоловых соединений интенсивно проводилось еще в 40–60-х годах, когда были предложены зарубежный антидот мышьяка и тяжелых металлов — БАЛ (2,3-димеркаптопропанол) и отечественный препарат — унитиол (натрия 2,3-димеркаптопропансульфонат) [1]. Высокая токсичность, небольшая широта терапевтического действия, низкая растворимость в воде, нестойкость БАЛа при хранении снижает ценность этого препарата как лечебного средства. Унитиол, в отличие от БАЛа, хорошо растворим в воде, стоек при хранении и стерилизации. Унитиол является препаратом антидотного типа действия с незначительными побочными эффектами. Его можно применять перорально и парентерально, что имеет особенно важное значение при острых отравлениях [2–10].

Впервые унитиол был синтезирован, изучен и внедрен в медицинскую практику Украинским санитарно-химическим институтом (теперь Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины). До 1993 г. производился в России на ОАО "Октябрь" (Санкт-Петербург) в виде разовых выпусков. В Украину практически не поставлялся.

В настоящее время в Институте фармакологии и токсикологии АМН Украины ресинтезирована субстанция унитиола, а выпуск лекарственной формы налаживается АП "Биолек" (г. Харьков).

Экспериментами, проведенными в Институте фармакологии и токсикологии АМН Украины, показано, что ЛД₅₀ ресинтезированного унитиола для белых мышей при внутримышечном введении составляет 1200 (1000–1500) мг/кг, для крыс при подкожном пути введения — 1780 (1500–2100) мг/кг.

Специфическая активность унитиола изучена на моделях отравления кадмия хлоридом и ртути хлоридом. Полученные данные представлены в табл. 1 и 2.

Кадмия хлорид вводили в дозе 6 мг/кг (ЛД₅₀–ЛД₈₀) внутрибрюшинно однократно. Унитиол вводили в дозе 50 мг/кг подкожно — за 30 мин до отравления, одномоментно с ядом, через 15 мин и 1 ч после отравления. Показателями антидотной эффективности унитиола служили выживаемость, общее состояние, поведенческие реакции, масса тела животных. Наблюдение осуществляли в течение 14 сут.

Как показали эксперименты, гибель нелеченых мышей (контроль) отмечалась с 1 сут, продолжалась в течение всего периода наблюдения и к концу опыта составила 58,4%. В опытных группах мыши начинали гибнуть с 3–4 сут, выживаемость составляла 66,7–83,3%. Профилактическое введение унитиола и двукратное его введение одновременно с ядом и через 1 ч после отравления не повышало выживаемости животных (табл. 1).

Ртути хлорид вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг (ЛД₉₉). Унитиол вводили в дозе 50 мг/кг внутримышечно.

Как показали эксперименты, гибель животных контрольной группы наблюдалась на 1–4 сут после отравления. Мыши всех опытных групп в первые дни после отравления вялые, заторможенные. Однако уже с 3–4 сут их состояние улучшалось, повышалась активность, животные охотно принимали пищу, набирали вес. Как следует из табл. 2, наибольшую лечебную эффективность унитиол оказывал при введении его одновременно с ядом (выживаемость 100%). Профилактическое введение унитиола и дополнительное его введение через 1 ч после отравления не приводило к повышению выживаемости животных.

Подострая токсичность унитиола изучена на белых крысах линии Вистар массой 200–250 г. Унитиол вводили подкожно ежедневно в течение 14 сут в дозах 50 мг/кг и 200 мг/кг.

Установлено, что ежедневное подкожное введение препарата в дозах 50 мг/кг и 200 мг/кг не оказывало влияния на массу тела, частоту дыхания, показатели электрокардиограммы, периферическую кровь, антитоксическую функцию печени, содержание белка и сахара в моче, удельный вес мочи крыс.

Патоморфологические исследования позволили выявить обратимые очаговые неспецифические изменения в печени и в месте введения препарата, характеризующиеся гемодинамическими расстройствами и продуктивной воспалительной реакцией, которые носили дозозависимый характер.

Клинические испытания унитиола производства АП "Биолек" были проведены в клинике Института медицины труда АМН Украины на 20 испытуемых (13 мужчин и 7 женщин в возрасте от 24 до 58 лет), имевших длительный производственный контакт с металлической ртутью. У 8 обследованных имели место признаки хронической интоксикации парами металлической ртути — выраженный астенический или астеноневротический синдром, нейроциркуляторная дистония с признаками ртутного эретизма на фоне наличия ртути в моче. У 12 человек явные признаки интоксикации ртутью не были установлены, но имело место нерезко выраженное носительство ртути. Испытуемые обследовались терапевтом, невропатологом, окулистом, отоларингологом, дерматологом, стоматологом. Проводилось биохимическое исследование крови с изучением показателей, характеризующих функциональное состояние печени, липидный обмен, состояние почек. Регистрировали электрокардиограмму, реоэнцефалограмму, реовазограммы верхних и нижних конечностей. По показаниям назначали электронейромиографию, проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Содержание ртути в моче определяли с помощью метода Гинзбурга. Исследование мочи проводили до назначения унитиола, на 1-е, 2-е, 3-е сут, а затем выборочно один-два раза в последующие дни и на 9-й – 10-й день применения унитиола. При анализе мочи на содержание ртути обязательно учитывали суточный диурез.

Исходное содержание ртути в моче у обследованных колебалось в пределах 0,0012–0,018 мг/л, что в пересчете на суточный диурез составило от 0,0015 до 0,0205 мг в течение суток (табл. 3).

Унитиол (5% раствор) вводили внутримышечно по 5 мл по следующей схеме : 1-й, 2-й, 3-й день 2 раза в сутки, 4-й – 10-й день — один раз в сутки.

Как показали клинические наблюдения, повышение экскреции ртути с мочой после применения унитиола по указанной схеме наступало у всех испытуемых, однако не одновременно и в неодинаковой степени. Вместе с тем при переходе на одноразовое введение унитиола экскреция снижалась уже к пятому дню и достигала исходных величин к концу исследования. Только у семи больных суточное содержание ртути в моче к десятому дню было несколько выше исходного. За 10 дней лечения унитиолом среднее выведение ртути с мочой на одного больного составляло 87,5 мкг.

Следует отметить, что ни у кого из обследованных не было отмечено каких-либо побочных явлений. При определении показателей крови, мочи, электрофизиологических исследованиях, проведенных после окончания применения унитиола, достоверных изменений по отношению к исходному уровню не выявлено.

Результаты проведенного экспериментального изучения ресинтези-рованного унитиола свидетельствуют о его эффективности при отравлениях кадмия хлоридом и ртути хлоридом. Данные клинического исследования препарата при хронической интоксикации парами металлической ртути подтверждают эти результаты и позволяют рекомендовать медицинское применение ресинтезированного унитиола.

ЛИТЕРАТУРА
1. Тринус Ф.П., Луйк А.И., Бравер-Чернобульская Б.С. и соавт. Проникновение и прочность связывания кадмия и его комплексов с дитиолами в клетках // Фармакология и токсикология. —1984. —N 3. —С. 104—108.
2. Кулик Г.И. О профилактическом действии унитиола при хронической ртутной интоксикации. —К.: Госуд. мед. изд. УССР, 1959. —С. 144.
3. Луганский Н.И., Мизюкова И.Г., Локанцев Д.С. К вопросу о механизме антидотного действия унитиола при отравлении соединениями мышьяка. —К.: Госуд. мед. изд. УССР, 1959. —С. 115.
4. Лобода Ю.И., Луганский Н.И. Влияние унитиола на динамику накопления, распределения и выделения мышьяка из организма животных при интоксикации соединениями мышьяка. —К.: Госуд. мед. изд. УССР, 1959. —С. 131.
5. Черкес А.И., Луганский Н.И. Сульфгидрильные соединения в терапии интоксикаций // Врачебное дело. —1957. —N 1. —С. 1—6.
6. Aposhian H.V. Biological chelation : 2,3-dimercaptosuccinic acid // Adv. Enzyme Res., 1982. —V. 20. —P. 301—319.
7. Kemper F.H., Jekat F.W. et al. New chelating agents // Basic Sciense in Toxicology. Taylor. Francis, London. —1990. —P. 523—546.
8. Kreppel H., Reichl F. et al. Efficacy of various dithiol compounds in acute arsenic trioxide poisoning in mice // Arch. Toxicol. —1990. —V. 64, N5. —P. 385—392.
9. Nielsen J.B., Andersen O. Effect of thiol-containing chelators on disposition of orally administered mercuric chloride // Hum. Exp. Toxicol. —1991. —V. 10. —N6. P. 23—30.
10. Reichl F.X., Fitchl B. et al. Effect of chelating agents on biliary excretion of arsenic in perfused livers of guinea pigs pretreated with arsenic trioxide // Vet. Hum. Toxicol. —1990. —V. 32, N3. —P. 223—226.